AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATĂ NR. 4830/2004/01 Anexa 2

Rezumatul caracteristicilor produsului

RE ZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

  1. DENUMIREA COMERCIALĂ A PRODUSULUI MEDICAMENTOS ENDOXAN® 50 mg

  2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

    Un drajeu conţine ciclofosfamidă anhidră 50 mg sub formă de ciclofosfamidă monohidrat 53,5 mg.

  3. FORMA FARMACEUTICĂ

    Drajeuri.

  4. DATE CLINICE

    1. Indicaţii terapeutice

      Endoxan se utilizează în polichimioterapie sau ca monoterapie în: Leucemii:

      Leucemii acute sau cronice limfoide şi mieloide Limfoame maligne:

      Boala Hodgkin, limfoame nonhodgkiniene, plasmocitom. Tumori maligne solide cu sau fără metastaze:

      Cancer ovarian, cancer testicular, cancer mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, neuroblastom, sarcom Ewing.

      Boli autoimune progresive:

      Artrită reumatoidă, artropatie psoriazică, lupus eritematos sistemic, sclerodermie, vasculite sistemice (de exemplu, cu sindrom nefrotic), anumite tipuri de glomerulonefrite (de exemplu, cu sindrom nefrotic), miastenia gravis, anemie hemolitică autoimună, boala aglutininelor la rece.

      Ttratament imunosupresor în transplante de organ.

    2. Doze şi mod de administrare

      Endoxan trebuie administrat numai de medici cu experienţă. Dozele trebuie adaptate individual pentru fiecare pacient.

      Dacă nu este prescris într-un alt mod, dozele recomandate sunt următoarele:

      În terapie continuă, se administrează 1-4 drajeuri Endoxan (50-200 mg ciclofosfamidă anhidră) zilnic; dacă este necesar, se pot administra mai multe drajeuri.

      Dozele recomandate mai sus se aplică, în principal, monoterapiei cu ciclofosfamidă. În cadrul polichimioterapiei în asociere cu alte citostatice cu toxicitate similară, poate fi necesară reducerea dozelor sau prelungirea intervalelor dintre tratamente.

      Recomandări pentru reducerea dozelor la pacienţii cu mielosupresie

      Leucocite (/μl)

      Trombocite (/μl)

      Doze

      > 4000

      > 100000

      100% din doza recomandată

      4000-2500

      100000-50000

      50% din doza recomandată

      < 2500

      < 50000

      Doza se ajustează până la normalizarea valorilor sau până la luarea unei decizii specifice

      Recomandări pentru ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi renală Insuficienţa hepatică sau renală severă necesită reducerea dozelor. Se recomandă o reducere cu 25% pentru o bilirubinemie de 3,1-5 mg/100 ml şi de 50% pentru o rată a filtrării glomerulare sub 10 ml/minut. Ciclofosfamida este dializabilă.

      Endoxan trebuie administrate dimineaţa. În timpul administrării sau imediat după administrare, trebuie consumată o cantitate corespunzătoare de lichide. Este important ca pacienţii să urineze la intervale regulate.

      Durata tratamentului şi intervalele dintre cure vor depinde de indicaţii, schema de tratament aplicată (monoterapie sau polichimioterapie), starea generală de sănătate a pacientului, valorile hemogramei şi a altor rezultate de laborator

    3. Contraindicaţii

      Endoxan nu trebuie utilizat la pacienţii cu:

      • hipersensibilitate la ciclofosfamidă sau la oricare dintre excipienţii produsului;

      • mielosupresie severă (în special la pacienţii care au făcut pretratament cu agenţi citotoxici sau radioterapie);

      • inflamaţii ale vezicii urinare (cistită);

      • obstrucţia tractului urinar;

      • infecţii active.

      • pentru administrarea în sarcină şi alăptare, vezi pct. 4.6.

    4. Atenţionări şi precauţii speciale

      Înainte de începerea tratamentului este necesară excluderea sau corectarea oricărei obstrucţii a tractului urinar, a cistitei, infecţiilor şi dezechilibrelor electrolitice.

      În general, ca toate celelalte citostatice, Endoxan trebuie utilizat cu atenţie la pacienţii debilitaţi sau vârstnici şi la cei care au făcut anterior radioterapie.

      Pacienţii imunodeprimaţi, de exemplu cei cu diabet zaharat, insuficienţă renală sau hepatită cronică necesită de asemenea supraveghere atentă.

      Dacă în timpul tratamentului cu Endoxan apare o cistită cu hematurie microscopică sau macroscopică, terapia cu Endoxan trebuie întreruptă până la normalizare.

      Controlul numărului de leucocite trebuie efectuat cu regularitate în cursul tratamentului: la intervale de 5-7 zile la începutul tratamentului şi la fiecare 2 zile dacă numărul de leucocite scade sub 3000/mm3. În anumite situaţii pot fi necesare controale zilnice. La pacienţii care primesc tratament de lungă durată, este de obicei suficient controlul la două săptămâni. Dacă semnele de mielosupresie devin evidente, se recomandă controlul numărului de eritrocite şi trombocite (vezi pct. 4.2.). De asemenea, sedimentul urinar trebuie controlat cu regularitate pentru prezenţa eritrocitelor.

      A fost observată reducerea activităţii antitumorale la animale prezentând tumori, în timpul administrării concomitente a etanolului şi a dozelor orale scăzute de ciclofosfamidă; etanolul poate accentua stările de greaţă şi vărăsturi induse de ciclofosfamidă; prin urmare, consumul de băuturi alcoolice trebuie evitat în timpul tratamentului cu ciclofosfamidă.

      Pentru alte atenţionări speciale, vezi pct. 4.5, 4.6. şi 4.7.

    5. Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni

      Efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor poate fi accentuat, precum şi efectul mielosupresor atunci când se administrează concomitent alopurinol sau hidroclorotiazidă.

      Tratamentul anterior sau concomitent cu fenobarbital, fenitoină, benzodiazepine sau cloralhidrat implică posibilitatea efectului inductor la nivelul enzimelor microzomale hepatice.

      Întrucât ciclofosfamida are efecte imunosupresoare, este de aştepta ca pacientul să prezinte un răspuns diminuat la orice vaccinare; injecţia cu vaccinuri cu virus viu atenuat poate fi însoţită de infecţii postvaccinare.

      Dacă se utilizează concomitent miorelaxante depolarizante (de exemplu, succinilcolină halogenat), poate apare apnee prelungită, datorită reducerii concentraţiei pseudocolinesterazei.

      Administrarea concomitentă de cloramfenicol determină prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică al ciclofosfamidei şi metabolizarea lentă a acesteia.

      Tratamentul cu antracicline şi pentostatin poate creşte cardiotoxicitatea potenţială a ciclofosfamidei. De asemenea, intensificarea efectului cardiotoxic poate apare şi după radioterapia regiunii cardiace.

      Administrarea concomitentă de indometacină trebuie efectuată cu prudenţă, întrucât a existat un caz la care s-a raportat intoxicaţia acută cu apă.

      Deoarece în grapefruit se găseşte un compus care poate inhiba activarea ciclofosfamidei şi, prin urmare, eficacitatea sa pacientul nu trebuie să consume grapefruit sau să bea suc de grapefruit în perioada tratamentului cu ciclofosfamidă.

    6. Sarcina şi alăptarea

      Tratamentul cu ciclofosfamidă poate produce anomalii ale genotipului, atât la bărbaţi, cât şi la femei.

      Dacă tratamentul cu ciclofosfamidă este absolut necesar în cursul primului trimestru de sarcină, se impune o consultaţie medicală de specialitate în vederea avortului.

      După primul trimestru de sarcină, dacă terapia nu poate fi amânată şi pacienta doreşte să păstreze sarcina, chimioterapia poate fi administrată după informarea pacientei despre riscul minor, dar posibil, de efecte teratogene.

      Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului. Dacă în această perioadă are totuşi loc concepţia, este necesar sfatul genetic.

      Deoarece ciclofosfamida se elimină în laptele matern, mamele nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului.

      Bărbaţii trataţi cu Endoxan trebuie informaţi despre posibilitatea prelevării şi conservării spermei înaintea tratamentului. După întreruperea chimioterapiei, durata perioadei de contracepţie la bărbaţi şi femei depinde de prognosticul bolii primare şi de dorinţa părinţilor de a avea un copil.

    7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

      Datorită posibilelor reacţii adverse, de exemplu greaţă şi vărsături care pot duce la insuficienţe circulatorii, medicul trebuie să decidă individual asupra capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

    8. Reacţii adverse

      Pacienţii trataţi cu Endoxan pot prezenta următoarele reacţii adverse dependente de doză, care sunt reversibile în majoritatea cazurilor:

      Sânge şi măduva osoasă:

      În funcţie de doza administrată, poate să apară mielosupresie de diverse grade, însoţită de leucopenie, trombocitopenie şi anemie. Frecvent poate să apară leucopenia cu şi fără febră şi risc de infecţii secundare (care uneori pot ameninţa viaţa), precum şi trombocitopenia, asociată cu risc mai mare de hemoragie.

      Valoarea minimă a leucocitelor şi trombocitelor este atinsă de obicei în săptămânile 1 şi 2 de tratament. De obicei, valorile se normalizează în 3 sau 4 săptămâni după începerea tratamentului. Anemia se dezvoltă, de obicei, numai după mai multe cicluri de tratament. O mielosupresie mai severă trebuie aşteptată la pacienţii pretrataţi cu chimioterapie şi/sau radioterapie şi la cei cu afectare renală.

      Polichimioterapia în asociere cu alţi agenţi mielosupresori poate necesita ajustarea dozelor. A se vedea tabelele relevante privind ajustarea dozelor medicamentelor citotoxice în funcţie de valorile hemogramei la începutul ciclului de tratament şi dozele minime ale agenţilor citostatici (vezi pct. 4.2.).

      Tract gastro-intestinal:

      Reacţiile adverse gastrointestinale, cum sunt greaţa şi vărsăturile, sunt reacţii adverse dependente de doză. Formele moderate sau severe apar la aproximativ 50% din pacienţi. Anorexia, diareea, constipaţia, inflamaţiile mucoaselor, variind de la stomatită la ulceraţii, apar cu o frecvenţă mai mică. Au existat raportări izolate privind cazuri de colită hemoragică.

      Rinichi şi tract urinar:

      După excreţia în urină, metaboliţii ciclofosfamidei determină modificări la nivelul tractului urinar şi în mod special la nivelul vezicii urinare. Cistita hemoragică, hematuria microscopică şi macroscopică sunt cele mai frecvente complicaţii dependente de doză ale tratamentului cu Endoxan, impunând întreruperea tratamentului. Cistita este iniţial sterilă, putând urma colonizarea bacteriană secundară. Au existat raportări izolate privind cazuri letale de cistită hemoragică. De asemenea, au fost observate edemul peretelui vezical, hemoragii suburetrale, inflamaţie interstiţială cu fibroză la nivelul vezicii şi potenţial de apariţie a sclerozei.

      Leziunile renale (mai ales în caz de afectare a funcţiei renale anterioară tratamentului) sunt reacţii adverse rare, după doze mari.

      Atenţie!

      Tratamentul cu mesna sau hidratarea puternică pot reduce în proporţie semnificativă frecvenţa şi severitatea acestor reacţii adverse urotoxice.

      Tract genital:

      Datorită mecanismului său de acţiune ca agent alchilant, ciclofosfamida produce o tulburare parţial ireversibilă a spermatogenezei, cu azoospermie sau oligospermie persistentă. Tulburările de ovulaţie, care uneori sunt ireversibile şi care pot determina amenoree însoţită de concentraţii plasmatice mici de hormoni sexuali feminini apar cu o frecvenţă mai mică.

      Hepatice:

      Au fost raportate cazuri rare de afectare a funcţiei hepatice, reflectate printr-o creştere a valorilor testelor de laborator corespunzătoare (SGOT, SGPT, gamma-GT, fosfataza alcalină şi bilirubina).

      Boala veno-ocluzivă (BVO) este observată la aproximativ 15 până la 50% din pacienţii trataţi cu doze mari de ciclofosfamidă în asociere cu busulfan sau iradiere corporală totală în timpul transplant alogen de măduvă osoasă. Pe de altă parte, boala veno-ocluzivă este numai, rareori observată la pacienţii cu anemie aplastică trataţi cu doze mari de ciclofosfamidă în monoterapie. Sindromul apare tipic la 1-3 săptămâni post-transplant şi este caracterizat prin creştere ponderală bruscă, hepatomegalie, ascită şi hiperbilirubinemie. De asemenea, se poate dezvolta encefalopatia hepatică.

      Factorii de risc cunoscuţi, care predispun un pacient la dezvoltarea bolii veno-ocluzive, sunt tulburările preexistente ale funcţiei hepatice, tratamentul cu medicamente hepatotoxice concomitent cu doze mari de chimioterapice, în special când busulfanul este un element al terapiei de condiţionare.

      Sistem cardiovasculare şi pulmonar:

      Au fost raportate cazuri izolate de pneumonită şi pneumonia interstiţială cu evoluţie spre fibroză pulmonară interstiţială cronică.

      Apariţia unei cardiomiopatii secundare induse de agenţi citostatici, însoţită de aritmii, modificări ECG şi ale FEVS (de exemplu, infarct miocardic) a fost raportată în special după administrarea unor doze mari de ciclofosfamidă (120-240 mg/kg). Mai mult, există dovezi că efectul cardiotoxic al ciclofosfamidei poate fi crescut la pacienţii care au făcut anterior radioterapie în regiunea cardiacă şi/sau tratament adjuvant cu antracicline sau pentostatin. În acest context trebuie avute în vedere necesitatea controlului regulat al electroliţilor şi faptul că la pacienţii cu o boală cardiacă preexistentă este necesară o atenţie specială.

      Tumori secundare:

      La fel ca orice tratament citotoxic, terapia cu ciclofosfamidă implică riscul apariţiei tumorilor secundare şi a precursorilor acestora, ca sechele tardive. Riscul de a dezvolta cancer de tract urinar şi modificări mielodisplazice cu potenţial evolutiv către leucemie este crescut. Studiile la animale au dovedit că riscul de cancer al vezicii urinare poate fi redus semnificativ de administrarea concomitentă de mesna .

      Alte reacţii adverse:

      Alopecia, o reacţie adversă frecventă, este în general reversibilă. Au fost de asemenea raportate cazuri de modificări pigmentare ale palmelor, unghiilor şi tălpilor.

      În afară de acestea, au fost observate următoarele reacţii adverse:

      • SIADH (sindromul de secreţie inadecvată a hormonului antidiuretic/sindromul Schwartz- Bartter), cu hiponatremie şi retenţie hidrică.

      • Inflamaţia tegumentului şi mucoaselor;

      • Reacţii de hipersensibilitate însoţite de febră, evoluând până la şoc în unele cazuri;

      • Tulburări de vedere şi ameţeli tranzitorii;

      • Pot să apară cazuri izolate de pancreatită;

      • În cazuri foarte rare (< 0,01%) au fost raportate reacţii adverse severe, de exemplu, sindromul Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

      Notă: Există anumite complicaţii, cum ar fi tromboembolia, CID (coagularea intravasculară diseminată) sau sindromul hemolitic-uremic (SUH) care pot fi de asemenea induse de boala de bază, dar pot apare cu o frecvenţă crescută în cursul unei chimioterapii care include Endoxan.

      Trebuie acordată atenţie administrării la timp a antiemeticelor şi igienei orale meticuloase.

      În cursul tratamentului se recomandă efectuarea cu regularitate a hemogramei: la intervale de 5-7 zile la începutul terapiei, la 2 zile dacă numărul de lecucocite scade la < 3000/mm3, posibil chiar zilnic.

      În cazul tratamentului de lungă durată sunt suficiente controalele la 2 săptămâni. Sedimentul urinar trebuie controlat cu regularitate pentru prezenţa eritrocitelor.

    9. Supradozaj

      Întrucât nu există nici un antidot specific pentru ciclofosfamidă, se recomandă prudenţă maximă la fiecare utilizare. Ciclofosfamida este dializabilă. De aceea, dializa este indicată în tratamentul oricărei intoxicaţii sau supradozaj accidental sau cu intenţie de suicid. A fost calculat un clearance de dializă de 78 ml/min, pe baza concentraţiei ciclofosfamidei nemetabolizate din dializat (clearance-ul renal normal este de aproximativ 5-11 ml/min). Un al doilea grup de studiu a raportat o valoare de 194 ml/min. După 6 ore de dializă, 72% din doza de ciclofosfamidă administrată a fost regăsită în dializat. În caz de supradozaj, dintre diferitele reacţii adverse este de aşteptat mielosupresia, în special cu leucopenie.

      Severitatea şi durata mielosupresiei depind de mărimea supradozei. Sunt necesare controale frecvente şi monitorizarea pacientului. Dacă apare neutropenia, trebuie administrată profilaxia antiinfecţioasă, şi infecţiile trebuie tratate corespunzător cu antibiotice. Dacă se dezvoltă trombocitopenia, trebuie asigurată terapia de substituţie, în funcţie de necesităţi. Este esenţială profilaxia cistitei cu mesna, pentru evitarea oricăror efecte urotoxice.

  5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

    1. Proprietăţi farmacodinamice

      Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, agenţi alchilanti, analogi nitrogen mustard Cod ATC: L01A A01

      Ciclofosfamida este un citostatic din grupul oxazafoforinelor şi este înrudită chimic cu derivaţi de azot muştar. Ciclofosfamida este inactivă in vitro şi este activată de enzimele microzomale hepatice la 4-hidroxiciclofosfamidă, care se află în echilibru cu tautomerul său, aldofosfamida. Acţiunea citotoxică a ciclofosfamidei se bazează pe interacţiunea dintre metaboliţii săi alchilanţi şi ADN. Alchilarea duce la rupturi şi formarea de legături între lanţurile de ADN şi creează legături încrucişate între proteinele lanţului de ADN. În ciclul celular faza G2 este întârziată. Acţiunea citotoxică nu este specifică pentru faza ciclului celular, ci pentru întreg ciclul.

      Nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată, în special cu citostatice înrudite structural, cum este ifosfamida, precum şi cu alţi agenţi alchilanţi.

    2. Proprietăţi farmacocinetice

      Ciclofosfamida se absoarbe aproape complet din tractul gastro-intestinal. La om, o injecţie intravenoasă unică de ciclofosfamidă marcată este urmată în 24 ore de o scădere profundă a concentraţiei plasmatice a ciclofosfamidei şi metaboliţilor săi, deşi pot persista concentraţii plasmatice decelabile până la 72 ore.

      Ciclofosfamida este inactivă in vitro, fiind activată in vivo.

      Timpul mediu de înjumătăţire a ciclofosfamidei este de 7 ore la adulţi şi 4 ore la copii. Ciclofosfamida şi metaboliţii săi se excretă în principal pe cale renală.

      Concentraţiile plasmatice după administrarea unor doze oral sau i.v. sunt bioechivalente.

    3. Date preclinice de siguranţă

      Toxicitate acută

      În comparaţie cu alte citostatice, toxicitatea acută a ciclofosfamidei este relativ mică. Acest lucru a fost dovedit în experimente la şoarece, cobai, iepure şi câine. După o injecţie i.v. unică, LD50 la şobolan a fost de aproximativ 160 mg/kg, la şoarece şi cobai de 400 mg/kg, la iepure de 130 mg/kg şi la câine de 40 mg/kg.

      Toxicitate cronică

      Administrarea cronică de doze toxice a dus la leziuni hepatice manifestate ca degenerescenţă grasă urmată de necroză. Mucoasa intestinală nu a fost afectată. Pragul de hepatotoxicitate la iepure a fost de 100 mg/kg şi la câine de 10 mg/kg.

      Voteaza si apreciaza cum ti-a folosit !
      Foarte NemultumitNemultumitOKMultumitFoarte Multumit ( Apreciaza, sa stie si altii.)

      Loading...
Intotdeauna consultati un medic sau farmacist inainte de a lua orice fel de pastila