Toti cautam raspunsuri pe internet. Voteaza cum ti-a folosit sa stie si cel care vine dupa tine si cauta, astfel il ajuti si se va bucura asa cum te bucuri si tu ca ai gasit ceea ce cautai! Lasa si un comentariu daca vrei, precis ii va fi de folos.

Abia ca mi-a folositMi-a folosit putinMi-a folosit indeajunsMi-a folositMi-a folosit foarte mult ( 1 -voturi, Media: 5.00 out of 5)

Loading...

Biotransformarea medicamentelor

Sharing

Biotransformarea medicamentelor

Substantele endogene, ca si cele straine organismului  (xenobiotice), sunt în marea lor majoritate supuse transformarilor metabolice în organism. Sensul biotransoformarilor este de a limita activitatea acestora, de a le neutraliza si de a le elimina din organism.  În absenta proceselor de biotransformare, unele xenobiotice ar putea persista în organism timp de mii de ani, durata  absurda din punct de vedere biologic. Biodegradarea spontana este rara în cazul medicamentelor. Atracurium si enantiomerul sau cis-atracurium se descompun spontan în organism (degradare Hoffman). Fenomenul poate fi considerat uneori avantajos în cazul unor insuficiente majore de organ (rinichi, ficat). De asemenea, unele medicamente pot fi inactivate prin chelare cu ioni metalici, chiar anterior absorbtiei în tractul digestiv.

Cvasitotalitatea medicamentelor se metabolizeaza prin reactii biochimice, catalizate de enzime.

Sensul  biologic al biotransformarilor consta în formarea unor compusi cu hidrosolubilitate crescuta, usor excretabili  si cu o  toxicitate redusa.

Biotransformarea medicamentelor
Biotransformarea medicamentelor

Exista situatii particulare în biotransformarea medicamentelor:

– formarea unor compusi mai toxici, prin proprietatile lor fizico-chimice (sulfamide greu solubile în apa, hidrocarburi epoxidate cu proprietati carcinogene);

– formarea unor compusi mai putin activi,

– formarea unor derivati cu activitate crescuta (transformarea codeinei în morfina si a desipraminei în imipramina).

– formarea unor metaboliti cu activitate diferita de a medicamentului administrat;

– formarea unor compusi activi din substante inactive (promedicamente);

– formarea unui numar mare de metaboliti cu diverse grade de activitate farmacodinamica

În general exista doua etape în metabolizarea medicamentelor. În reactiile de faza I sunt introduse sau evidentiate, grupari active în molecula medicamentelor, ce cresc solubilitatea în apa si confera puncte de atac pentru reactii biochimice ulterioare. Reactiile de faza II se caracterizeaza prin cuplarea produsilor rezultati în faza I-a cu molecule endogene, proces numit conjugare. Reactiile de faza a doua cresc si mai mult hidrosolubilitatea.  Secventa acestor reactii nu este invariabil aceeasi. Unele medicamente pot fi direct conjugate, iar altele pot fi hidroxilate dupa conjugari.

FAZA I

Cea mai mare parte a reactiilor de faza I au loc în reticulul endoplasmatic neted. La ultracentrifugare aceste componente celulare sunt incluse în fractiunea microzomiala. Cele mai multe reactii microzomiale sunt oxidari. Enzimele implicate constituie sistemul oxidazelor mixte. La unele valori ale potentialului redox, se observa si reduceri.

A.    REACTII MICROZOMIALE
OXIDARI

HIDROXILARI PE GRUPARI ALIFATICE

HIDROXILARI PE GRUPARI ARILICE (AROMATICE)

HIDROXILARI PE GRUPARI CICLICE NEAROMATICE

N-OXIDARI (AMINE PRIMARE, SECUNDARE, TERTIARE)

N-HIDROXILARI (AMINE)

S-OXIDARI

EPOXIDARI

DE(Z)AMINARI

O-DEALCHILARI

N-DEALCHILARI

S-DEALCHILARI

DESULFURARI

REDUCERI

AZO-REDUCERI (PRONTOSIL ROSU)

NITRO-REDUCERI

REDUCEREA GRUPARII CARBONIL (METADONA)

DEHALOGENARI

B.     REACTII NEMICROZOMALE
I.                   OXIDARI

PRIN FLAVINMONOXIGENAZA
DEZAMINARE OXIDATIVA (MAO, DAO)
DEHIDROGENARI
ESTERI
AMIDE
HIDRAZIDE
DECICLIZARI
CICLIZARI

II.                REDUCERI
III.             HIDROLIZE
IV.             ALTE TIPURI DE REACTII

Reactii de faza a 2-a

I.                   ß GLUCURONIDARE, cu formare de

O-GLUCURONIZI DE TIP ESTER (ACID SALICILIC)
O-GLUCURONIZI DE TIP ETER (MORFINA)
N-GLUCURONIZI (SULFATIAZOL)
S-GLUCURONID (DISULFIRAM)

II.                SULFATARE

III.             ALCHILARE

–          METILARE (O-, N-, S-)

ACETILARE  (SULFONAMIDE, IZONIAZIDA)

V.                 ACILARE CU AMINOACIZI

–          GLICINA

–          GLUTAMINA

–          CISTEINA

–          TAURINA

VI.             CONJUGARE CU GLUTATION
VII.           CONJUGARE CU APA

A. LOCALIZARE MICROZOMALA

GLUCURONOCONJUGAREA (INTEGRAL)
GLUTATION CONJUGAZA (PARTIAL)
METILAREA

B. SATURABILE

GLUTATION-CONJUGAREA
SULFATAREA

1. Glucuronoconjugarea. Este probabil cea mai comuna reactie metabolica a medicamentelor si a altor xenobiotice. Aceasta se explica prin:

–          frecventa gruparilor reactive a moleculelor medicamentului

–          disponibilitatea glucozei, carbohidratul din care deriva acidul glucuronic

Este o reactie de detoxifiere si inactivare. (printre putinele exceptii mentionam 3-glucuronidul morfinei, care este mai activ ca si morfina).

Reactia este catalizata de o familie de enzime numite glucuroniltransferaze (UDP-glucuroniltransferaze). Cofactorul este acidul UDT-glucuronic. Enzimele sunt prezente în cele mai mari cantitati în ficat, dar si în rinichi, intestin, plamân si alte organe. Deci reactiile metabolice au loc preponderent în ficat. Eliminarea conjugatilor se face prin rinichi si în cantitate importanta pe cale biliara. Glucuronoconjugatii pot fi scindati de betaglucuronidaza, enzima prezenta în virtual toate tesuturile, dar cu deosebire în mucoasa intestinala. Enzima este prezenta si în bacterii. Glucuronoconjugatii ajunsi în lumenul intestinal pot fi astfel hirolizati si reabsorbiti, constituind circuitul enterohepatic.

Ontogenetic, ca si sistemul monooxigenazelor, activitatea UDP-glucuroniltransferazei este foarte redusa la nastere. Enzima este foarte importanta si pentru compusii endogeni. Bilirubina este conjugata pe aceasta cale devenind mai hidrosolubila. Acest fapt are numeroase consecinte pe plan clinic. Excesul de bilirubina traverseaza bariera hematoencefalica cu toate urmarile defavorabile la nou nascut. În sindromul Crigler-Najjar exista o deficienta aproape totala în UDP-glucuroniltransferaza. Pacientii cu aceasta boala nu excreta bilirubina conjugata, sunt icterici si de obicei mor în prima copilarie. Un alt aspect clinic major al deficientei sistemului de glucoconjugare la nou nascut este sindromul cenusiu. Acesta apare dupa administrarea cloramfenicolului (inactivat prin glucuronoconjugare) la aceasta vârsta.

2. Sulfoconjugarea . Este probabil ca importanta a doua reactie metabolica dupa glucuronoconjugare. Enzimele implicate sunt sulfotransferazele prezente în citosol, în ficat si alte organe. Cofactorul esential, donorul de sulfat este 3’fosfoadenozin- 5’fosfosulfat (PAPS). Sulfatii sunt foarte polari si sunt excretati cu usurinta în urina. Reactia este saturabila, consecinta a depletiei cofactorului PAPS. Frecvent este o reactie metabolica de însotire. Exista diferente marcate de specie. Felinele metabolizeaza compusii care la alte specii sunt glucuronizati, sub forma de sulfati.

3. Metilare. Prin metiltransferaze, prezente în citosol si reticulul endoplasmatic din ficat, plamân si alte organe. De obicei utilizeaza S-adenozilmetionina ca donor. Exemple: COMT ( catecol-O-metiltransferaza) metileaza catecolaminele.

4. Acetilare. Reactia afecteaza o varietate de amine primare. Este catalizata de N-acetiltransferaze care au cofactor acetil coenzima A. Enzima se gaseste în ficat, plamân, intestin, rinichi cu localizare citosolica. Catalizeaza acetilarea a numeroase medicamente, hidrazine, hidrazide, sulfonamide. Exista diferente de specie. Câinele nu acetileaza sulfonamidele. Sulfanilamida testata initial la câine a fost considerata sigura în utilizare, pentru ca ulterior, la om, sa produca cristalurie si chiar insuficienta renala acuta. Aceasta pentru ca omul acetilzeaza sulfamida, forma sub care este putin hidrosolubila, fiind astfel mai toxica prin precipitare. Un alt medicament acetilat este izoniazida. Acetilizoniazida se excreta rapid în urina. Factorul majorul al clearance-ului izoniazidei este dat de rata acetilarii hepatice. Izoniazida a fost primul medicament la care a fost evidentiat polimorfismul acetilarii, fiind descrisi acetilatori lenti si acetilatori rapizi. Acetilatorii lenti sunt reprezentanti de populatiile de eschimosi, japonezi, chinezi pe când cei rapizi sunt mai raspânditi printre caucazieni (populatia alba).

5. Conjugarea cu glutation. Glutationul este o tripeptida care genereaza metaboliti derivati de N-acetilcisteina. Reactia este catalizata de enzime prezente în citosol, în ficat si mai putin în alte organe. Este o reactie saturabila. Este extrem de importanta pentru detoxifierea unor contaminanti ai mediului si a unor carcinogeni chimici. Relativ putine medicamente sunt metabolizate pe aceasta cale. Sulfobromftaleina se elimina în bila conjugata cu glutation. Conjugarea cu glutation este de obicei o cale metabolica accesorie.

Inductie enzimatica

Inductia enzimatica reprezinta fenomenul prin care activitatea catalitica a enzimelor metabolizante este augmentata ca urmare a administrarii medicamentelor substrat. Inactivarea mai rapida a acestora genereaza fenomenul de toleranta.

În mod curent se accepta 5 tipuri de inductie enzimatica.

Primele 4 includ expresia crescuta a proteinelor cu rol de enzima, iar cea de tip etanol stabilizarea enzimei.

Inductia prin receptorul Ah (arylhydrocarbon receptor).
Inductia proliferatorului peroxizomilor.
Inductia prin receptorul orfan CAR (constitutive androstan receptor).

-Inductia de tip fenobarbital.

Inductia prin receptorul PXR (pregnane X receptor)(initial definita inductie de tip rifampicina/glucocorticoizi).

În plus

– inductie prin receptorul x hepatic

– inductie prin receptorul x farnesil

5. Inductia tip etanol

In primele 4 tipuri de inductie are loc o stimulare a expresiei genice pentru  proteinele (enzimele) implicate in biotransformarea medicamentelor. Inductia de tip etanol  se caracterizeaza prin stabilizarea enzimei

1. Inductie prin receptor Ah (aryl hidrocarbon)

Legarea pe AhR formeaza un complex, care împreuna cu o alta proteina  Arnt (Ah receptor nuclear translocator), se leaga de o regiune de recunoastere pe promotorul genei  si cresc expresia proteinelor enzimatice. Sunt implicati CYP1A1; CYP1A2; CYP1B1.

Dar aditional creste si activitatea glutation S-transferazei (GST) si a UDP – glucurononiltransferazei (UGT)

Inductori : hidrocarburi aromatice policiclice, inductori clasici (foarte numerosi în tutun), cafeina (autoinductie), alimente gatite la gratar (CYP1A1 si CYP1A2), broccoli, (CYP1A2)

3. Inductie tip CAR

Comparativ cu alte tipuri de inductie, sunt necesare concentratii mari de inductori Fenobarbitalul afecteaza expresia a aproximativ 50 gene. Tinta moleculara a inductiei de tip fenobarbital este receptorul orfan CAR. Sunt induse enzime CYP, dar si unele UGT. Cele mai pronuntate efecte inductive se observa pe CYP2B6, efecte clare pe CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, CYP1A2. Nu s-a observat inductie pe CYP2C19 si 2D6.

Astfel inductia de acest tip afecteaza o proportie importanta a medicamentelor supuse biotransformarii. Inductori: anticonvulsivante–fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, primidona; oxazafosforine (ciclofosfamida, ifosfamida).

Unele anticolvulsivante produc atât inductie enzimatica, cât si inhibitie metabolica.

Interactiunile dintre aceste anticonvulsivante si alte grupe de medicamente substrat pentru enzimele induse, pot descreste pâna la mai mult de 4 ori concentratiile plasmatice ale acestora, mai ales pentru medicamentele ce se administreaza pe cale orala.

4. Inductia prin receptorul PXR (de tip rifampicina). Tinta moleculara este receptorul

orfan pregnane x (PXR). Acesta se leaga de elementele de raspuns la rifampicina/ dexametazona în regiunea promotor a CYP34A ca si heterodimer cu receptorul RXR (retinoic acid X receptor). PXR este activat de diversi steroizi, rifampicina, rifabutina, lovastatina, clotrimazol, fenobarbital. Tinta inductiei o constituie substratele pentru CYP3A4 care reprezinta aproximativ jumatate din  din medicamentele ce se metabolizeaza la om.

Exista inductori  foarte potenti ai CYP3A4, la doze terapeutice la om. Rifampicina si rifabutina în doze de 300 mg/zi reduc atât concentratia maxima plasmatica cât si t½ cu aproximativ 60% respectiv 30% la etinilestradiol si noretindiona (anticonceptionale orale).

Tratamentul de lunga durata cu rifampicina reduce biodisponibilitatea orala a (S) –

verapamil cu 96%.

Inhibitia metabolizarii medicamentelor

Spre deosebire de inductia enzimatica, inhibitia metabolizarii medicamentelor nu urmeaza un proces logic de adaptare. Unii inhibitori împiedica activitatea sistemelor enzimatice,  printre care si CYP 450, atât timp cât sunt administrati. Aceasta arata ca sistemele homeostatice ale organismului nu sunt dotate pentru detectia efectului inhibitor si nu pot raspunde rapid  la modificarile produse. Uneori  sistemele enzimatice de metabolizare sunt capabile sa epureze o parte din medicamentul acumulat la doze mari. De asemenea rinichiul poate elimina o parte din medicamentul nemodificat. În mod similar plamânul poate elimina substante volatile.

În mod obisnuit efectele produse prin inhibitia biotransformarii medicamntelor au un potential clinic relevant fata de efectele inductorilor enzimatici prin intervalul de timp mai scurt si prin viteza cu care situatia clinica a pacientului se modifica ducând la modificari ireversibile cum ar fi,  accidentul vascular cerebral sau  cardiac produse chiar în câteva ore dupa consumul inhibitorilor. Este posibil ca unele medicamente sa-si exercite efectul inhibitor atunci când sunt administrate ca automedicatie sau când medicul curant nu cunoaste efectul inhibitor al unor medicamente prescrise. Exista totusi mecanisme homeostatice tisulare în ficat si în alte tesuturi care raspund la aceste modificari inhibitorii în anumite circumstante  restabilind clearance-ul substratului uzual. Acest raspuns depinde de tipul de inhibitor si de frecventa administrarii inhibitorului.

Mecanisme de inhibitie

Enzimele si receptorii tisulari au caracteristici comune.Acestea sunt exemplificate prin specificitatea de legare si prin declansarea uneo cascade de reactii ce realizeaza o functie celulara. Comparatia clasica pentru ambele sisteme este  cea dintre lacat si cheie. Sistemul CYP 450 este similar celorlalte enzime din organism. Afinitatea de legare a unui substrat trebuzie sa fie suficient de puternica pentru ca acesta sa ramâna atasat de sitocrom un timp suficient pentru a genera produsul de reactie. Cu cât acest proces este mai rapid cu atât mai rapid este turnover-ul enzimei si eficienta sa. Enzima se recicleaza de mii de ori într-o secunda. Daca un singur aspect al cuplarii substratului sau a procesarii sale este împiedicat natura secventiala a acestor evenimente este stopata ca si functia enzimei.

La concentratii mari cei mai multi inhibitori pot bloca subfamilii diferite de CYP 450, dar la concentratii mici, inhibotorii au selectivitate mai exprimata rezultând îmblocarea  izoformelor individuale. Inhibitia se produce prin patru procese principale: competitiv, necompetitiv, uncompetitiv si, bazat pe mecanismul de reactie. Tiaul de inhibitie produs de variate medicamnte depinde de mai multi factori, cum ar fi concentratia medicamentului si caracteristicele izoformelor particulare de CYP 450. Unele medicamente pot actiona ca inhibitori competitivi cu un anumit citocrom si noncompetitiv cu alti citocromi.  În cazul sistemului CYP 450  studiul inhibitiei enzimatice se poate face in vitro pe ficat uman sau pe sisteme enzimatice exprimate în culturi celulare. Aceste studii nu reflecta neaparat fidel ceea ce se întâmpla când medicamentele sunt folosite de pacienti dar reprezinta un punct de start rezonabil  de prezicere a efectelor de interferenta a medicamentelor în cursul metabolismului.

 

Tratamente Naturiste

1 2 3 4

Diete pentru Adulti si Copii

1 2 3 4

 

Lupta-cu-Cancerul

 

Dieta de detoxifiere

 

Celulita

 

8 cure detoxifiere

 

detox-plan

 

retete cu vlastari

 

germeni

 

Sa radem un pic !

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.