Factorii de risc in aparitia cancerului

ETIOLOGIA CANCERULUI

In etiologia cancerului apar factori exogeni (externi ai mediului) si interni.

Factorii de risc exogeni :

Modul de viata reprezinta un factor important implicat in transformarea maligna. Factorii de risc exogeni sunt implicati in aproximativ 80-90% din totalitatea cancerelor. Daca sunt cunoscuti se poate realiza o profilaxie primara deoarece ei apartin mediului si efectele lor pot fi scazute si inlaturate definitive (de exemplu renuntarea la fumaat – 70% din cancerul bronhopulmonar s-ar reduce conform unui experiment din Finlanda de aproximativ 25 ani)

I.Factorii fizici :

1) radiatiile ionizante :

• de tip electromagnetic sau fotonic (X, gama)
• de tip corpuscular (electroni, protoni, particule alfa – nuclei de heliu)

Au efecte biologice la nivelul celulelor expuse prin ionizarea principalilor compusi celulari. Se admite ca ele ar actiona la nivelul AND producind mutatii sau ar activa o serie de virusuri “latente” in interiorul celulelor sau o serie de “oncogene” intracelulare. Indiferent de mecanismele de actiune ale energieni radiante , efectele cele mai grave se produc la nivelul genomului.

Experientele tragice de la supravietuitorii de la Hiroshima si Nagasaki , situatiile constatate la o serie de profesii (radiologi, radioterapeuti, muncitori in minele de uranium, pacienti tratati cu substante radioactive) au demonstrat rolul radiatiilor ionizante in oncogeneza.

Iradierea poate fi :

• generala : frecvent la muncitorii din minele de uranium , radiology si radioterapeuti daca nu folosesc mijloace de protectie suficiente
• localizata : in trecut se practica roentgenterapia antiinflamatorie la copiii cu amigdalite , determinind aparitia de cancere tiroidiene in adolescenta
• roentgenterapia pentru artroze, procese distrofice poate determina aparitia unor sarcoame
• torotrastul folosit in colecistografii determina frecvent aparitia de angiosarcoame hepatice
• cancerul pulmonar apare frecvent in minele de carbune prost aerisite care contine emanatii radice (elemente radioactive)
• aparitia de cancere la copii cind gravidele au facut examene radiologice repetate

2) radiatiile ultraviolete

• UVC : oprite in straturile superioare ale atmosferei
• UVA : factori ce au efecte neplacute fara nici o legatura cu cancerul ; determina imbatrinirea pielii prin stimularea elastazei cutanate
• UVB : ajung pe Terra si sunt responsabile de insolatie si de bronzare (mijloc de ecranare prin stimularea melanocitelor) . Se pot produce leziuni ale ADN-ului ,mutatii care cu ajutorul factorilor promotori duce la degenerare maligna.

Cancerele cutanate :

• apar mai frecvent la nivelul partilor descoperite ale corpului
• sunt mai frecvente la albi (exista un raport invers proportional intre frecventa si gradul de pigmentare)
• apar mai frecvent la personae a caror profesie implica expunerea : agricultori, pescari , navigatori

Expunerea la ultraviolete implica riscuri si pentru alte cancere : de exemplu cancerul de sin (prin transformarea leziunilor de granita).

3) traumatisme :

 Nu e vorba de traumatisme unice ci de traumatisme mici si repetate . Acestia sunt factori de initiere a degenerarii maligne . Un exemplu clasic : traumatims mic si repetat prin proteza dentara proasta.

 Traumatisme pe :

• cicatrici
• cicatrici de arsura (de 5 ori mai frecvent decit un tegument intact) .
• traumatisme pe nevi pigmentari sau la nivelul altor leziuni benigne preexistente pot duce la paritia degenerarii maligne
• traumatismele continue ale fistulelor cronice (explorari, pansamente) pot duce la cancerizarea traiectului fistulos .
• traumatisme prin arsura . Exemplu tipic : foarte frecvent in Tibet : negustorii ce vind produse calde poarta lipit de abdomen sobite, care prin combustii mici , repetate duce la aparitia cancerului cutanat pe abdomenul acestora
• cismarii sprijina obiecte de incaltaminte pe abdomen . Traumatismele mici , repetate duc la ingrosarea tegumentului si burselor tendinoase determinind aparitia sarcoamelor subcutane .

II. Factori chimici

Reprezinta 90% din factorii exogeni implicati in aparitia cancerului. Dupa modul lor de actiune se impart in :

• factori chimici , carcinogeni directi : acestia interactioneaza cu ADN-ul organismului
• factori chimici precancerigeni – sunt substante ce devin carcinogene numai duppa activari metabolice-enzimatice

1) Factori chimici industriali = determina cancere profesionale

1. substante anorganice

• As + derivati à cancer cutanat , pulmonary , hepatic
• Cr à cancere nazale , pulmonare
• Ni à este incriminat in aparitia mai multor cancere . Poate ajunge pe cale respiratory si determina cancer mai ales la nivelul sinusurilor nazale , mucoasei cavitatilor aero-digestive ; alte cai de patrundere : cutanata (cancer cutanat) si digestive. Poate trece bariera fetoplacentara si determina modificari embriologice la fat.
• Azbest à cancer pulmonary, dar mai ales mezotelioame pleurale
• Cadmiu à cancer de vezica urinara

1. substante organice :

• hidrocarburi aromatice policiclice ,amine (industria colorantilor) à cancer de vezica urinara
• nitrozamine
• policlorura de vinil poate determina angiosarcoame hepatice (implanturi subcutanate la soareci determina aparitia sarcomului subcutan)
• praful de lemn à cancere de sinusuri nazale
• pesticide
• substante aditive à alimentare sau cosmetice
• gudronul à badijonarea cu gudron a animalului de experienta determina aparitia cancerului cutanat . Muncitorii expusi au de asemenea risc crescut de a face cancer cutanat . Fenomenul e intilnit si in Tulcea si judetele cu pescuit bogat à aparitia cancerului buzei inferioare la pescarii care folosesc plase gudronate , iiar pentru a le repara le inmoaie prin mestecare si umezire in saliva. Asfaltierii à folosesc foarte mult smoala

2) produsi chimici medicamentosi :

• fenacetina à cancer renal
• rezerpina à utilizarea ei creste de 3-4 ori riscul de a face cancer de sin
• amfetaminele à boala Hodgkin
• citostaticele à leucemii . Aproximativ 5% din bolnavii cu cancer care ajung sa supravietuiasca ca urmare a tratamentului cu citostatice pot face leucemii . Ciclofosfamida à cancer vezical .
• anticonceptionalele orale à determina aparitia cancerelor vaginale la fetitele pe care le nasc . Prin altele produc si tulburarile de coagulare cu aparitia flebitelor , dar mai ales produc tumori ale ficatului .
• cloramfenicolul à cancere hematopoetice
• hormonii estrogeni à cancere uterine , mamare

3) produsi de uz current :

• tutunul à este responsabil de frecventa crescuta a cancerului pulmonar, cancerului cavitatii bucale , faringian, esofagian , vezicii urinare (prin metabolitii toxici rezultati din tutun). Acesti produsi sunt : benzpiren activat prin procese oxidative-enziaatice , gudroane, nicotina.
• Alcoolul à implicat in aparitia cancerului cavitatii bucale, faringelui , laringelui, esofagului. Asocierea cu fumatul creste de 2 ori actiunea nociva a fiecaruia dintre ele .
• Alimentele fierbinti à cancere ale sferei ORL , esofag

III. Factori alimentari :

 pe primul loc se afla conservantii alimentari de tipul nitrozaminelor (conservarea carnii, brinzeturi, pesti) . Nitrozaminele interfereaza cu AND . Riscul mare de aparitie a cancerului este atunci cind sunt in cantitati mari , iar alimentatia este predominent cu alimente conservate . Nitrozaminele se gasesc in mod normal in saliva , dar nu in concentratie necesara aparitie cancerului . Determina mai ales cancere de esofag, stomac , ficat.

• aflatoxinele : produsi care se afla in ciuperci (aspergillus flavus) . Cind  se asociaza cu virusul hepatitic de tip B , determina aparitia carcinomului hepatic . Aflatoxinele se afla in cereale , arahide , alimente conservate in stare proasta , in berea insuficient fermentata.
• produsi rezultati prin piroliza triptofanului (carne la gratar) : determina cancer gastric
• consum crescut de grasimi animale , acizi grasi si scaderea tranzitului  intestinal , astfel ca microbismul intestinal se accentueaza , se elaboreaza o serie de substante care impreuna cu colesterolul din bila duc la aparitia de substante cancerigene . (lipsa de fibre vegetale din alimentatia respectiva). Excesul de grasimi , creste incidenta cancerului de endometru (grasimile sunt substrat pentru estrogeni -> care sitmuleza cresterea mucoasei endometriale)
• colorantii , aditivii alimentari
• conservarea alimentelor prin fum : afumaturile cresc incidenta cancerului gastric
• pesticidele (rezidurile) : pot fi luate  din alimente stropite sau prin laptele animalelor care au pascut in zonele respective ; determina frecventa crescuta a leucemiilor la bovine
• DDT : factor sigur cancerigen
• alimente fierbinti : cancer de esofag si stomac in China si Coreea

In Japonia cancerul gastric este foarte frecvent iar cancerul mamar are incidenta scazuta ; transmutarea populatiei intr-un alt teritoriu cu alte conditii si obiceiuri alimentare , dupa o generatie aceasta populatie nu mai face cancerele caracteristice regiunii de origine , ci cancerele zonei in care s-au stramutat.

1. Factori virali :

 Etiologia virala e incriminata frecvent , mai ales in aparitia carcinoamelor nediferentiate de rinofaringe sau a cancerului de col uterin.

Virusuri implicate :

• herpes virus tip II
• papiloma virus uman
• virus Epstein-Barr à limfom Burkitt

Virusurile oncogene se impart in 2 grupe : ADN si ARN .

1. a) cele oncogene cu ADN sunt membre a 4 familii :

• virusuri PAPOVA : PA=papilom ; PO=poliom ; VA=vacuolizant ;
• adenovirusuri
• herpesvirusuri
• poxvirusuri

Sub actiunea virusurilor oncogene ADN celula sufera o serie de procese ce in final se concretizeaza fie printr-o infectie litica, apta sa dea nastere la noi particule virale, fie printr-o infectie abortive.

In primul tip de infectie, celula moare ca urmare a multiplicarii virusului in interiorul ei, iar in al doilea tip ea sufera multiple trnasformari murfofunctionale (prolifereaza anarchic, isi pierde inhibitia de contact) dar nu moare deoarece virusul nu se mu ltiplica , iar ADN-ul viral este integrat de catre structurile genetice celulare.

Tumorile produse sub actiunea acestor tipuri de virusuri sunt caracterizate prin existenta unui antigen specific tumoral (Atg. ST) codificat de ADN-ul viral integrat in genomul cellular. Atg, ST ia nastere numai dupa inserarea AND-ului genetic nou, care are capacitatea de a reprima mecanismele de reglare ale proliferarii  celulare permitind o proliferare ulterioara necontrolata, nesubordonata mecanismelor cellular-moleculare si celor generale reglatorii.    

1. b) Virusurile ARN oncogene contin reverstranscriptaza ce are rol de transcriere inversa a informatiei si astfel realizeaza integrarea genomului viral in celula gazda.

V. Parazitii

Trichomonaas vaginalis este implicata in aparitia cancerului de col uterin.

Schistostomiaza este implicata in aparitia carcinoamelor vezicale (observat la populatia de pe valea Nilului unde infestarea cu acest parazit e frecventa)

FACTORI ENDOGENI

In general sunt dificil de studiat . Limitarea efectelor lor este greu de realizat. Se pare ca agentii externi actioneaza prin intermediul acestora:

• receptori la anumite substante chimice + hormoni
• oncogene
• factori genetici

1) Factori genetici

Studiile efectuate au adus unele clarificari cu privire la rolul factorilor genetici in oncogeneza, dar exista si incertitudini. Cel putin predispozitia genetica trebuie luata in considerare.

S-au observat modificari genetice cromozomiale constind in dezordini cromozomiale in celulele tumorale ce pot fi numerice (aneuploidie) sau de structura . Modificarile de structura :

• deletia = eliminarea unei portiuni dintr-un cromozom
• cromozomi inelari = consecinta a doua rupturi localizate la terminatiile celor 2 brate, iar prin alipirea bratelor rearzulta cromozomul inelar
• inversia
• translocatia

Dezordinile cromozomiale preced si predispun la unele forme de cancer :

• sindrom Down (trisomia 21) – bolnavii fac frecvent leucemii acute si cu evolutie mai grava. De asemena la ei frecventa tumorilor solide e de 20 de ori mai mare
• deletia bratului lung al cromozomului 13 = predispozitie la aparitia bilaterala a retinoblastomului
• cromozomul Philadelphia = leyuucemii mieloide cornice
• femei cu mozaicism al cromozomilor sexuali in care exista o linie cu coromozim Y fac frecvent gonadoblastoame sau disgerminoame
• persoanele cu xeroderma pigmentosum (afectiune genetica ce determina deficeinta in repararea AND-ului modificat de radiatiile UV) fac frecvent cancere cutanate.

In favoarea factorilor genetici pledeaza existenta de cancere ereditare:

 

• retinoblastomul = cind este bilateral se transmite in 68% din cazuri autosomal dominant
• tumora Wilms bilaterala = exista o gena dominanata cu penetratie incompleta si se asociaza frecvent cu aniridia
• polipoza familiala a colonului

Descendentele unei bolnave cu cancer de sin au un risc mai mare de aparitie a acestui tip de cancer. S-au descries gene protooncogene ce pot deveni active aparind oncogene ce ar fi responsabile de aparitia tumorilor.

2) Factori imunologici :

Acum 3 decenii Burnet a formulat o conceptie conform careia organismul se apara impotriva cancerului printr-un sistem de aparare imunologica.

In timpul vietii mai multe cellule sufera transformare neoplazica , dar sunt distruse. Rar, pot scapa de sistemul de aparare imunologica si dezvolta un cancer.

Se admite ca reactiile organismului sunt :

1. reactii ce realizeaza respingerea celulelor tumorale
2. reactii ce favorizeaza aparitia si dezvoltarea unor cancere
3. a) In respingerea celulelor tumorale este implicat raspunsul mediat umoral prin anticorpi sau celular . Pentru a se declansa un raspuns imun trebuie sa existe antigene tumorale ce pot fi in celula tumorala sau se pe suprafata (associate tumorii)

Antigenele ce participa la reactia imuna antitumora sunt :

• antigenele virale oncogene = prezente in tumorile induse de virusuri
• atg. Embrionare = sunt antigene de diferentiere ; sunt alcatuite din macromolecule prezente in cursul dezvoltarii embrionare , iar la adult s-ar produce o derepresie a unor gene embrionare (exemplu : CEA, µ-fetoproteina)
• atg. Tumorale induse chimic = pe suprafata celulelor maligne exista pe linga atg. de histocompatibilitate si atg. tumorale specifice pentru fiecare tumora . Pentru ca evidentierea lor s-a facut prin tehnici folosite in transplante au fost denumite antigene de transplantare specifica tumorilor (TSTA)
• atg. asociate tumorilor (TAA) = atg. decelate la nivelul celulelor canceroase . Pot fi intilnite si la nivelul celulelor normale , dar in numar mult redus. Se determina cu atc. monoclonali.

Puterea antigenica a tumorii e variabila de la un tip de tumora la altul si depinde de fazele ciclului cellular. Intesitatea antigenica a diferitelor celule din aceeasi tumora e diferita – e vorba de un mosaic cellular. Celulele cu antigenitate scazuta sau fara antigene celulare au posibilitatea crescuta de a prolifera pentru ca scapa de sub controlul imunologic.

Supravegherea imunologica e un element foarte complex.

1. b) factori ce concura la aparitia cancerului :

Se constata un fenomen de scapare a celulelor tumorale de sub controlul imunitar.

I.Factori ce apartin gazdei :

• imnodeficiente : imunodeficienta gazdei poate fi congenitala sau cistigata. Persoanele cu deficite immune fac mai frecvent cancer – de exemplu copii cu deficite immune congenitale (sindrom Wiscott Aldrich, sindrom Bloom). In transplantul de organe se face tratament imunosupresor pentru a nu respinge transplantul . Aceste personae fac cu o frecventa de 30 ori mai mare cancer decit restul populatiei.
• toleranta imunologica : tumora ar induce gazdei o toleranta imunologica (ipoteza combatuta)
• facilitarea imunologica prin proces imun ce favorizeaza cresterea tumorala prin inhibitia raspunsului imun de tip :
  • central : prin blocaj la nivelul ganglionilor , splinei datorita stimularii L Ts ce realizeaza supresia raspunsului imun
  • inhibitia ramurii efectoare cind apar o serie de atc. blocanti ce imbraca celula canceroasa si o scot de sub influenta factorilor citotoxici
  • prin antigene tumorale solubile ce se leaga la receptorii specifici ai celulelor efectoare (LT citotoxice) ce nu mai sesizeaza prezenta celulelor tumorale

1. II. Factori ce apartin tumorii :

• imunogenitate deficitara : datorita antigenitatii scazute a tumorii = tumorile umane au antigenitate slaba si creste timpul pentru edificarea reactiilor immune , iar amplitudinea acestora scade
• imunorezistenta : tumorile spontane ar fi slab imunogene datorita unei anume selectii imune , deci sunt selectate cellule slab antigenice (ipoteza controversata )
• fenomen de “furisare” a celulelor neoplazice : un numar mic de cellule neoplazice se pot strecura pe linga celulele efectoare si se pot dezvolta nesingherit astfel incit , atunci cind numarul celulelor e mare , a depasit pragul imunitar si tumora se va dezvolta

3. Factori hormonali

Dovezile experimentale si cercetarile epidemiologice au demonstrat ca unele cancere sunt hormonodependente :

• neoplasmul de sin
• endoemtru :   hormoni estrogeni
• prostata : testosteron
• unele melanoame maligne