Tumorile Carcinoide – Tumori Neuroendocrine

TUMORILE CARCINOIDE

Articole de sinteză
Jurnalul de Chirurgie, Iaşi, 2008, Vol. 4, Nr. 2 [ISSN 1584 – 9341]

1. Miron, M. Marinca

Disciplina de Oncologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr.T. Popa” Iaşi Clinica de Oncologie, Spitalul Clinic de Urgenţe „Sf. Spiridon” Iaşi

INTRODUCERE

Tumorile carcinoide (TC) sunt tumori neuroendocrine rare, derivate din sistemul APUD, cu profile hormonale diferite în funcţie de sediul de origine [1].

În funcţie de originea embriologică, TC pot fi clasificate după segmentele de origine [2]:

• TC ale ansei intestinale anterioare – localizate la nivelul bronhiilor (12%), stomacului (8%) şi timusului, sintetizează hormoni polipeptidici (ACTH, calcitonină)
• TC ale ansei intestinale medii – localizate la nivelul apendicelui (40%) şi intestinului subţire (27%), sintetizează serotonină (5-hidroxitriptamină) şi determină sindromul carcinoid tipic
• TC ale ansei intestinale posterioare – localizate la nivelul rectului (13%), nu sintetizează serotonină

received date: 4.02.2008 accepted date: 21.05.2008

DIAGNOSTIC

Diagnosticul tumorilor carcinoide poate fi deseori suspectat pe baza examenului

clinic.

Sindromul carcinoid apare la 10% dintre pacienţi, reprezintă evenimentul urgenţă al TC şi este tipic pentru localizările ileale şi apendiculare; rareori poate apare şi în carcinoidele rectului. Se datorează sintezei crescute de 5-hidroxitriptofan (şi absenţei enzimelor care îl transformă în serotonină sau triptofan), şi de alţi hormoni peptidici şi citokine. Datorită masei tumorale în general reduse şi clearance-ului hepatic crescut al serotoninei, sindromul apare doar în TC avansate, cu metastaze hepatice masive [3,4].

Prezentarea clinică este variată, prin:

• manifestări cardiace:    aritmii, cardiopatii (11-66%, datorate fibrozei

endocardice);

• manifestări respiratorii:     sindrom asthma-like (3-8%) sau wheezing

(bronhospasm);

• modificări cutanate: eritem facial brusc, exacerbat de emoţii şi consumul de

alcool (flush), hiperkeratoză şi pigmentare;

• semne de disfuncţie motorie intestinală: diaree, dureri abdominale;
• simptome de pelagră (rareori): diaree, dermatită şi demenţă.

Examene de laborator utile pentru stabilirea diagnosticului sunt dozarea acidului 5-hidroxi-indol-acetic (5-HIAA, metabolit de serotonină) în urină (>30mg/dL) sau serotoninei serice.

Investigaţiile imagistice – examen CT/ IRM, angiografie, scintigrafie cu substanţe de receptor octreotid sau metaiodobenzilguanetidină (MIBG) – pot decela tumora primară [5].

Din punct de vedere histologic, tumorile sunt formate din lanţuri monomorfe de celule mici, rotunde, cu nuclei uniformi şi citoplasmă acidofilă. Există mai multe variante histologice (carcinoid argentafin, mucinos, mixt cu adenocarcinom), dar diferenţierea între carcinoidul malign şi cel benign nu poate fi realizată doar pe baza histologiei.

Diagnosticul neechivoc de malignitate este determinat numai de prezenţa invaziei în ganglionii limfatici sau a bolii metastatice la distanţă [6].

Sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a VI-a) încadrează neoplazia corespunzător originii anatomice a tumorii primare.

PRINCIPII DE TRATAMENT

Rezecţia chirurgicală este tratamentul de elecţie al TC; poate fi curativ la un număr mare de pacienţi cu carcinoide de apendice, rect, plămân, deoarece metastazele sunt rare.

La pacienţii cu tumori carcinoide ale intestinului subţire şi colonului, metastazele hepatice şi osoase sunt frecvente, majoritatea cu simptome tardive. Evoluţia clinică este extrem de variabilă la aceşti pacienţi (majoritatea tumorilor prezintă o creştere foarte lentă), dar intervenţia chirurgicală va avea în unele cazuri doar rol paliativ.

Posibilitatea de control chirurgical al metastazelor hepatice este asociată cu o supravieţuire la 5 ani de 80% [7].

TC sunt responsive numai la doze foarte mari de radioterapie (rate de răspuns 40-50%). Această modalitate terapeutică poate obţine însă un efect paliativ şi analgetic la pacienţii cu osteoliză [8].

TC sunt în general chimiorezistente.

Chimioterapia citotoxică trebuie utilizată predominant la pacienţii cu tumori nerezecabile, cu capacitate proliferativă crescută, sugerată de un index de proliferare crescut (Ki-67 >10-15%) şi de o creştere tumorală rapidă. Pacienţii cu TC de intestin subţire cu sindrom carcinoid clasic, cu index proliferativ redus (Ki-67 <2%), nu beneficiază de tratamentul citostatic. Datorită evoluţiei posibil lungi, indicaţia de chimioterapie va fi propusă numai la pacienţii cu progresie obiectivată rapidă a bolii, cu afectare hepatică funcţională, cu simptome clinice prezente, semne prognostice nefavorabile şi cu excreţie urinară de 5-HIAA >150 mg/zi [9].

Agenţi chimioterapici „clasici” cum ar fi doxorubicina, 5-fluorouracil (5-FU), mitomicina C, ciclofosfamida, metotrexat şi streptozocin au demonstrat numai o activitate limitată; nici citostaticele de generaţia a treia (paclitaxel, gemcitabină) nu au o valoare substanţială.

Ratele generale de răspuns în tumorile carcinoide de origine intestinală sunt de 41%, cu o durată mediană a răspunsului de 7 luni la pacienţii cu status bun de performanţă (ECOG PSR 0-1). Ratele de răspuns pentru asocierea streptozocin cu ciclofosfamidă sau 5-FU sunt de 25-35%, cu o durată a răspunsului mai mică de 9 luni.

Ratele de răspuns obţinute cu asocierea streptozocin cu 5-FU sau doxorubicin în tumorile carcinoide pancreatice sunt de 40-70%. În TC clasice de intestin subţire, aceeaşi asociaţie induce răspunsuri de durată scurtă în <10% din cazuri.

În tumorile anaplazice cu capacitate proliferativă crescută (Ki-67 >15%), asociaţii cu cisplatin şi etoposid au determinat rate de răspuns de 67% şi o tendinţă de ameliorare a supravieţuirii.

Analogii de somatostatin sunt utilizaţi pe baza identificării receptorilor pentru somatostatin în 80-90% dintre tumorile neuroendocrine.

În general obţin ameliorarea simptomatică (diaree, flush) la 70% dintre pacienţi, şi reducerea cu 50% a secreţiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienţi. Doar un număr limitat de pacienţi au prezentat regresie tumorală parţială după tratament, şi numai câteva cazuri remisiune completă. Totuşi, mulţi pacienţi prezintă boală stabilă, cu ameliorare simptomatică.

Octreotid este disponibil în două forme: cu eliberare rapidă (octreotid acetat – Sandostatin® şi Lanreotide) şi cu eliberare lentă (octreotid LAR (Long Acting Repetable), disponibil în 3 doze de 10, 20 şi 30 mg).

În doza iniţială de 100-600 pg/zi S.C. în 2-4 prize, la fiecare 8-12 ore (dozele trebuie titrate în funcţie de simptomele pacientului!), octreotid determină răspunsuri clinice (simptomatice) în 60%, biochimice în 70%, şi răspunsuri tumorale în 8% din cazuri [10].

Utilizarea formulei de octreotid cu eliberare lentă (Sandostatin LAR®) 20-30 mg/lună i.m. sau a somatotubulinei (Somatuline Autogel®) 60-120 mg/lună i.m. prezintă o eficacitate echivalentă cu cea a administrării octreotid cu eliberare rapidă.

Practic, terapia se iniţiază cu octreotid cu eliberare imediată 30-50 pg x 2-3/zi, 3-4 zile (pentru testarea toleranţei la analogii de somatostatin), ulterior 4 săptămâni (pentru atingerea unei concentraţii constante), după care se continuă fie cu octreotid cu eliberare lentă 20 mg/lună, fie cu somatubulină 90 mg/lună; dacă simptomele reapar până la următoarea doză, se reduce intervalul de administrare la 2-3 săptămâni.

Când un pacient dezvoltă rezistenţă la analogii de somatostatin (după 9-12 săptămâni de tratament), se cresc dozele (> 60 mg octreotid cu eliberare lentă, 150 mg somatubulină); la nevoie se reia administrarea de octreotid cu eliberare rapidă.

Interferon-a (IFNa) poate reprezenta o alternativă pentru recâştigarea sensibilităţii receptorilor de tip 2 pentru somatostatin (după 2-3 luni de administrare). În clinică, forma LAR este larg utilizată pentru controlul pe termen lung a simptomelor iar formele cu eliberare imediată (apoase) sunt frecvent utilizate ca medicaţie de „salvare” pentru controlul simptomelor acute. La doze de 30 mg/lună, mai mult de 40% din pacienţi necesită administrarea de octreotid s.c. „de salvare” şi/sau creşterea dozelor peste 30 mg/lună. Măsurarea frecventă a nivelelor serice de octreotid poate fi utilă pentru a ghida terapia la pacienţii cu simptome puţin controlate sau la cei la care se înregistrează creşterea tumorală [11].

Octreotid radioactiv poate fi administrat numai în cadrul unor studii clinice.

SOM230 este un nou analog de somatostatin în curs de testare clinică; prezintă un timp de înjumătăţire prelungit (~ 24h) şi efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 şi 3 [11,12].

SMS 201-995 pa LAR este un analog de somatostatin care permite administrarea lunară. Acest nou agent ameliorează calitatea vieţii, având activitate similară cu octreotid LAR. Doza uzuală este de 20-30 mg/lună [12].

Interferon-alfa (IFNa) poate fi administrat la pacienţii în eşec după octreotid, cu rate de răspuns simptomatic şi biochimic în 40-70%, răspunsuri biochimice în 40-60%, reducere semnificativă a tumorii în 10-12% şi boală stabilă la 35% din pacienţi.

Doza de IFN-a recomandată este de 3-9 MU/zi s.c. la fiecare 2 zile, sau, în formula pegilată cu eliberare lentă, de 100 pg/zi S.C., săptămânal.

Doza trebuie titrată individual, utilizând ca reper numărătoarea leucocitelor: dacă GA <3 x 109/l, atunci doza de IFN-a este optimă.

Efectele secundare principale: sindromul flu-like (aproape 100% din cazuri), astenia fizică moderată (~50%), şi reacţiile autoimune (~ 15%) [13].

Studiile mai vechi, nerandomizate, indicau un efect benefic al asocierii IFNa cu un analog de somatostatin; studii recente randomizate nu susţin aceste observaţii precoce, dar rezultatele au fost grevate de numărul redus de pacienţi. Totuşi, toleranţa la IFNa a fost ameliorată de utilizarea concomitentă cu analogii de somatostatin, şi date experimentale indică o stimulare a expresiei receptorilor de somatostatin tip 2 de către IFNa. Din aceste motive, asocierea rămâne în curs de studiu [14].

Tratamentul tumorilor carcinoide poate exacerba sindromul carcinoid în cursul primei zile de tratament. În această situaţie pot fi utilizaţi antagoniştii serotoninergici (ciproheptadină, metisergid) şi octreotid [15,16].

Embolizarea arterială hepatică cu agenţi precum Ivalon sau Gelaspon pudră, cu sau fără chimioterapie (ex. cu doxorubicin), poate fi o opţiune la pacienţii cu tumori carcinoide sau cu carcinoame insulare pancreatice care prezintă predominent metastaze hepatice sau care sunt intens simptomatici [17].

Embolizarea hepatică periferică poate determina un bun efect de paliaţie în cazul metastazelor hepatice, mai ales a celor simptomatice, izolate, care sunt frecvent hipervascularizate, unde se pot obţine remisiuni pe termen lung. Nu este clar dacă această terapie prezintă şi un efect pozitiv asupra supravieţuirii pacienţilor.

O nouă abordare terapeutică promiţătoare este bazată pe inhibarea tirozinkinazei receptorului EGF cu gefitinib (Iressa®), care induce in vitro atât blocarea progresiei în ciclul celular, cât şi apoptoza celulelor din tumorile maligne neuroendocrine [18].

Prognosticul poate fi estimat corect numai la acei pacienţi care pot fi supravegheaţi atent, deoarece evoluţia bolii este foarte variabilă. Stadiul bolii la debut este considerat principalul factor prognostic, şi condiţionează supravieţuirea.

Carcinoidele intestinului subţire tind să prezinte o evoluţie clinică indolentă, rămânând localizate la nivelul intestinului subţire; speranţa de viaţă este asemănătoare cu cea a populaţiei generale.

Tabel I. Protocoale terapeutice în tumorile carcinoide maligne

	doza	calea de administrare	zilele de administrare
Streptozotocin +	500 mg/m2
5-Fluorouracil	500 mg/m2	i.v.	zilele 1-5
sau Doxorubicin	50 mg/m2
Se repetă săptămânal, 4		săptămâni.
Octreotid sau	100-150 pg x 2/zi	s.c.	zilnic
Octreotide depot	20 mg/zi	i.m.	zilele 1,8,15
Se repetă săptămânal, 4 săptămâni.
Interferon a	3-6 MU/zi	i.m.
sau	10 MU/zi	s.c.	zilnic
Se repetă săptămânal.
Octreotid	20-30 mg	i.m.	ziua 14 -28
Interferon a	3-6 MU/zi	s.c.	zilnic
sau	10 MU/zi	s.c.	zilele 1,3,5
Regimul recomandat actual.

Extensia la ganglionii regionali în cazul tumorilor complet rezecabile comportă o supravieţuire la 5 ani de 80%.

Aproximativ 50% dintre pacienţii cu tumori abdominale rezecabile şi 30% dintre cei cu boală metastatică hepatică sunt în viaţă la 5 ani.

Odată cu apariţia sindromului carcinoid (semnifică de obicei prezenţa metastazelor la distanţă), supravieţuirea mediană este de circa 3 ani, iar supravieţuirea globală la 5 ani este de 25% [19].

BIBLIOGRAFIE

1. Carlson HE. Endocrine neoplasms. In: Casciato DA, editor. Manual of clinical oncology. 5-th edition, Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2004. p. 333-369.
2. Cavagnini F, Seregni E., Invitti C, et al. Neoplasie delle ghiandole endocrine. In: Bonnadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson; 2003. p. 1455-1489.
3. Mani S, Modlin IM, Ballantyne G, et al. Carcinoids of the rectum. JAm Coll Surg1994; 179(2): 231-248.
4. Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM, et al. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and prognosis. N Engl J Med.1987; 317(27): 1699-1701.
5. Martin JK Jr, Moertel CG, Adson MA, et al. Surgical treatment of functioning metastatic carcinoid tumors. Arch Surg. 1983; 118(5): 537-542.
6. Kulke MH, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med.1999; 340(11): 858-868.
7. Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. J Am Coll Surg.1994; 178(2): 187-211.
8. Roberts LJ, Anthony LB, Oates JA. Disorders of vasodilator hormones: carcinoid syndrome and mastocytosis. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, editors. Williams’ Textbook of Endocrinology. 9th edion, Philadelphia: WB Saunders; 1998. p. 1711-1731.
9. Spread C, Berkel H, Jewell L, et al. Colon carcinoid tumors. A population-based study. Dis Colon Rectum.1994; 37(5): 482-491.
10. Moertel CG. Treatment of the carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol.1983; 1(11): 727-740.
11. Woltering EA, Mamikunian PM, Zietz S, et al. Effect of octreotide LAR dose and weight on octreotide blood levels in patients with neuroendocrine tumors. 2005; 31: 392-400.
12. Benson AlB III, Myerson RJ, Hoffman J. Carcinoid tumors of GI tract. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD, editors. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th edition, 2007-2008. CMP Medica Oncology; 2007. p. 306-310.
13. Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. 1997; 79(4): 813­829.
14. Gerstle JT, Kauffman GL Jr, Koltun WA. The incidence, management, and outcome of patients with gastrointestinal carcinoids and second primary malignancies. J Am Coll Surg.1995; 180(4): 427-432.
15. Rubin J, Ajani J, Schirmer W, et al. Octreotide acetate long-acting formulation versus open-label subcutaneous octreotide acetate in malignant carcinoid syndrome. J Clin Oncol.1999; 17(2): 600­606.
16. Gorden P, Comi RJ, Maton PN, et al. NIH conference. Somatostatin and somatostatin analogue (SMS 201-995) in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and non-neoplastic diseases of the gut. Ann Intern Med.1989; 110(1): 35-50.
17. Frank M, Klose KJ, Wied M, et al. Combination therapy with octreotide and alpha-interferon: effect on tumor growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Am J Gastroenterol. 1999; 94(5): 1381-1387.
18. Norton JA. Tumors of the endocrine system. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, editors. Oncology – an evidence based approach. New York: Springer; 2006. p. 1015-1018.
19. Benson AlB. III. Carcinomas of the gastrointestinal tract. In: Skeel RT, editor, Handbook of chemotherapy. 7th edition, Philadelphia: Wolter Kluiwer/Lippincott, Williams & Wilkins; 2007. p. 369- 270.

ARCINOID TUMORS (Abstract): Carcinoid tumors, composed of monotonous sheets of small round cell with uniform nuclei and cytoplasm, derive from the diffuse neuroendocrine system. Pathologists cannot differentiate benign from malignant tumors based on histology. Most commonly, carcinoid tumors occur in: the appendix (40%), small intestine (27%), rectum (13%) and bronchi (12%). Carcinoid tumors synthesize numerous bioactive amines and peptides, including neuron specific enolase (NSE), 5- hidroxitryptamine (serotonin), 5-hydroxytriptophan, synaptosin, chromogranin A and C, substance P, tachykinins, and hormones such as ACTH, calcitonin and growth hormone-releasing hormone. Serotonin causes the typical carcinoid syndrome, associated with severe flushing attacks. For all patients with carcinoid syndrome, the 5-year survival is approximately 25%. The prognosis varies with the site of origin and extent of disease. Surgery is useful for patients with localized primary carcinoids or metastatic tumors that produce obstruction. Control of liver metastases by surgery is associated with a 5-year survival of 80%. Recent data continue to document that chemotherapy has not been effective in gastro- pancreatic neuroendocrine tumors. Chemotherapy with doxorubycin, 5-fluorouracil and streptozocin has a 30% partial response rate. Somatostatin analogues, such as octreotide (Sandostatin) LAR in doses of 20­30 mg IM every 3 to 4 weeks, have been able to control signs and symptoms of carcinoid syndrome and appear to have decreased tumor growth, obtaining stabilization of disease.

KEY WORDS:   CARCINOID TUMORS, SURGERY, CYTOTOXIC CHEMOTHERAPY,OCTREOTIDE

Articole de sinteză
Jurnalul de Chirurgie, Iaşi, 2008, Vol. 4, Nr. 2 [ISSN 1584 – 9341]