Afecteaza grav ficatul. Nu luati. Nizoral comprimate au fost scoase de pe piata.
Se foloseste numai Nizoral Crema
Prospect Nizoral Tablete
Prospect pentru utilizator
200 mg, comprimate
COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine ketoconazol 200 mg.
Excipient: lactoză monohidrat 19 mg
Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat
Nizoral Comprimate sunt rotunde, de culoare albă, inscripţionate pe una dintre feţe cu K/200 şi pe cealaltă faţă cu TERAPIA.
Acțiune terapeutică: tratamentul infecţiilor determinate de fungi sau ciuperci
Nizoral tablete – Doze şi mod de administrare –
Ketoconazolul trebuie administrat în timpul mesei, pentru a asigura o absorbţie maximă.
Adulţi
Doza recomandată este de 200 mg ketoconazol (un comprimat Nizoral 200 mg) o dată pe zi, în timpul mesei.
In cazul în care nu se obţine răspuns terapeutic la doza recomandată, aceasta poate fi crescută până la 400 mg ketoconazol (2 comprimate Nizoral 200 mg) o dată pe zi.
Copii cu vârsta peste 6 ani şi adolescenţi
– Copii cu vârsta peste 6 ani şi greutate corporală sub 30 kg: doza recomandată este de 100 mg ketoconazol (% comprimat Nizoral 200 mg), administrat o dată pe zi, în timpul mesei.
– Copii cu vârsta peste 6 ani şi greutate corporală peste 30 kg şi adolescenţi: sunt recomandate aceleaşi doze ca la adulţi.
Mod de administrare Nizoral comprimate
Comprimatele trebuie înghiţite cu puţină apă sau orice alt lichid.
Durata tratamentului
Pentru toate indicaţiile, tratamentul trebuie continuat fără întrerupere până când parametri clinici sau de laborator indică faptul că infecţia fungică s-a remis. O durată necorespunzătoare a tratamentului poate determina recurenţe ale infecţiei active.
Cu toate acestea, riscul de toxicitate hepatică gravă creşte cu prelungirea duratei tratamentului; nu trebuie administrate cure de tratament cu durata mai mare de 10 zile, decât după evaluarea globală a răspunsului terapeutic şi a raportului risc-beneficiu continuării tratamentului, iar funcţia hepatică trebuie strict monitorizată. (vezi pct. 4.4).
Durata uzuală de tratament cu Nizoral este:
- – dermatofitoze: aproximativ 4 săptămâni;
- – pitiriazis versicolor: 10 zile;
- – candidoze cutaneo-mucoase: 2 – 3 săptămâni;
- – candidoză vaginală: 5 zile consecutiv.
- – paracoccidioidomicoză, coccidioidomicoză, histoplasmoză: durata optimă de tratament este de 6 luni.
- – infecţii cu Malassezia folliculitis: durata de tratament nu trebuie să depăşească 4 săptămâni
Trebuie avute în vedere recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antimicotice. înainte de iniţierea tratamentului, trebui prelevate probe pentru investigaţii microbiologice; ulterior, rezultatele investigaţiilor paraclinice trebuie să confirme faptul că terapia este adecvată (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1).
Contraindicaţii ale acestui medicament Nizoral
Ketoconazolul este contraindicat în următoarele situaţii:
– hipersensibilitate la ketoconazol, la alţi derivaţi de imidazol sau la oricare dintre excipienţi
– boli hepatice acute sau cronice
– administrare concomitentă cu substanţe metabolizate prin intermediul CYP3A4: astemizol, bepridil, halofantrină, disopiramidă, cisapridă, dofetilidă, levacetilmetadol (levometadil), mizolastină, pimozidă, chinidină, sertindol, domperidonă sau terfenadină. Administrarea concomitentă determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, care poate induce prelungirea intervalului QT şi cazuri rare de torsadă a vârfurilor.
– administrare concomitentă cu triazolam şi midazolam utilizate pe cale orală
– administrare concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (cum sunt simvastatină şi lovastatină) metabolizaţi de către CYP3A4
– administrare concomitentă cu alcaloizi de ergot cum sunt dihidroergotamina, ergometrina, nisoldipină, eplerenonă, irinotecan, everolimus, sirolimus
– copii cu vârsta sub 6 ani, datorită formei farmaceutice
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizarea Nizoralului
Datorită riscului de toxicitate hepatică gravă, comprimatele de Nizoral 200 mg trebuie administrate numai în cazul în care se consideră că beneficiile terapeutice depăşesc riscurile potenţiale, luând în considerare disponibilitatea altor tratamente antifungice eficace.
ATENTIE – Hepatotoxicitate
În timpul administrării orale de ketoconazol, au apărut cazuri foarte rare de hepatotoxicitate gravă, incluzând deces sau cazuri care au necesitat transplant hepatic (vezi pct. 4.8). Unii pacienţii nu prezentau factori de risc pentru boli hepatice. Au fost raportate cazuri apărute în prima lună de tratament, incluzând câteva cazuri în decursul primei săptămâni.
Riscul de toxicitate hepatică gravă creşte cu prelungirea duratei tratamentului; nu trebuie administrate cure de tratament cu durata mai mare de 10 zile, decât după evaluarea globală a răspunsului terapeutic şi a raportului risc-beneficiu al continuării tratamentului.
Monitorizarea funcţiilor hepatice
În cazul tuturor pacienţilor cărora li se administrează ketoconazol trebuie monitorizată funcţia hepatică.
Înainte de iniţierea tratamentului trebuie monitorizată funcţia hepatică, pentru a exclude existenţa bolilor hepatice cronice sau acute.
Funcţia hepatică trebuie monitorizată în săptămânile 2 şi 4 de tratament, apoi o dată pe lună. Tratamentul trebuie întrerupt dacă oricare dintre parametrii funcţiei hepatice au valori mai mari de 3 ori decât limita superioară a valorilor normale.
In cazul pacienţilor cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice sau care au prezentat hepatotoxicitate la administrarea altor medicamente, tratamentul cu ketoconazol trebuie iniţiat numai dacă beneficiile anticipate depăşesc riscul de afectare hepatică şi având în vedere monitorizarea funcţiei hepatice prin efectuarea mai frecventă a testelor hepatice.
Aciditate gastrică scăzută
Absorbţia ketoconazolului este influenţată atunci când aciditatea gastrică este scăzută. Medicamentele antiacide (de exemplu hidroxid de aluminiu) trebuie administrate la interval de minim 2 ore după utilizarea ketoconazol. La pacienţii cu aclorhidrie, cum sunt unii pacienţi cu SIDA sau pacienţii cărora li se administrează medicamente inhibitoare ale secreţiei gastrice (de exemplu antagonişti H2, inhibitori de pompă de protoni), se recomandă administrarea comprimatelor de ketoconazol cu o băutură acidulată.
Monitorizarea funcţiei corticosuprarenaliene
La voluntarii cărora li s-a administrat ketoconazol în doze de 400 mg şi mai mari s-a demonstrat diminuarea răspunsului cortizolic la stimularea cu ACTH. Ca urmare, la pacienţii cu boală Addison (insuficienţă corticosuprarenaliană cronică primară), insuficienţă corticosuprarenaliană acută sau cu funcţie corticosuprarenaliană la limită, stare de stres (intervenţii chirurgicale majore, terapie intensivă) şi la pacienţii cărora li se administrează tartament îndelungat şi prezintă semne şi simptome sugestive de insuficienţă corticosuprarenaliană, trebuie monitorizată funcţia suprarenaliană.
In cazul afecţiunilor care pot pune viaţa în pericol şi care necesită tratament de lungă durată, se recomandă evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu.
Potenţialul de interacţiune cu alte medicamente
Ketoconazolul are un potenţial de interacţiuni medicamentoase important clinic (vezi pct. 4.5).
Administrarea cu domperidonă
In studiul de interacţiune medicamentoasă cu domperidonă administrată oral, a fost raportată o uşoară creştere a intervalului QT (în medie, sub 10 msec). Deşi semnificaţia clinică a acestui studiu nu este foarte clară, dacă este necesar tratamentul cu ketoconazol, trebuie avute în vedere opţiuni terapeutice alternative.
Ketoconazolul nu traversează bariera hemato-encefalică; ca urmare, nu este indicat în administrare orală în tratamentul meningitei fungice.
Datorită conţinutului de lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Medicamente care influenţează absorbţia ketoconazolului
Medicamentele care influenţează aciditatea gastrică reduc absorbţia ketoconazolului (vezi pct. 4.4).
Medicamente care influenţează metabolizarea ketoconazolului
Ketoconazolul este metabolizat în principal prin intermediul citocromului CYP 3A4.
Medicamentele inductoare enzimatic cum sunt rifampicina, rifabutina, carbamazepina, isoniazida, nevirapina şi fenitoina scad semnificativ biodisponibilitatea ketoconazolului. Deoarece concentraţiile plasmatice sunt mai mici decât cele aşteptate în cazul în care ketoconazolul este utilizat în monoterapie, nu este este absolut necesară monitorizarea acestor concentraţii plasmatice. Nu se recomandă asocierea ketoconazolului cu medicamente inductoare enzimatic puternice.
Ritonavirul creşte biodisponibilitatea ketoconazolului. De aceea, atunci când este administrat concomitent cu acesta, trebuie luată în considerare scăderea dozei de ketoconazol.
Efectele ketoconazolului asupra metabolizării altor medicamente
Ketoconazolul poate inhiba metabolizarea medicamentelor prin intermediul izoenzimelor citocromului P450, în special din familia CYP3A. Acest lucru poate determina creşterea şi/sau prelungirea efectelor acestora, incluzând apariţia reacţiilor adverse.
Nu este recomandată administrarea concomitentă de ketoconazol şi domperidonă, deoarece asocierea poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale domperidonei şi prelungirea intervalului QT.
Medicamente a căror administrare concomitentă este contraindicată în timpul tratamentului cu ketoconazol (vezi pct. 4.3)
- substanţe metabolizate prin intermediul CYP 3A4 cum sunt astemizol, bepridil, halofantrină, disopiramidă, cisapridă, dofetilidă, levacetilmetadol (levometadil), mizolastină, pimozidă, chinidină, sertindolă sau terfenadină. Administrarea concomitentă este contraindicată, deoarece concentraţiile plasmatice crescute ale acestor medicamente pot determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.
- triazolam şi midazolam pe cale orală. Administrarea concomitentă este contraindicată datorită răspunsului farmacodinamic prelungit şi exagerat.
- inhibitori ai HMG-CoA reductazei (cum sunt simvastatină şi lovastatină) metabolizaţi prin intermediul CYP3A4
- alcaloizi de ergot cum sunt dihidroergotamină, ergometrină (ergonovină), ergotamină şi metilergometrină (metilergonovină);
- nisoldipină
- eplerenonă
- irinotecan
- everolimus
- sirolimus
Administrarea concomitentă cu ketoconazol (oral) a următoarelor medicamente trebuie efectuată cu prudenţă
-monitorizând concentraţiile plasmatice şi reacţiile adverse. Dacă este necesar, dozele acestor medicamente trebuie scăzute în cazul administrării concomitente cu ketoconazol. Acest lucru trebuie luat în considerare când se recomandă administrarea concomitentă.
Exemplele includ:
- anticoagulante orale
- inhibitori ai proteazei HIV, cum sunt indinavir şi saquinavir
- nevirapină, un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază HIV
- anumite antineoplazice cum sunt alcaloizi din vinca, busulfan, docetaxel, erlotinib şi imatinib
- blocante ale canalelor de calciu metabolizate prin intermediul CYP 3A4, cum sunt dihidropiridine şi, probabil, verapamil
- anumite imunosupresoare: ciclosporină, tacrolimus
- anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi prin intermediul CYP 3A4 cum este atorvastatina
- anumiţi glucocorticoizi cum sunt budesonidă, fluticazonă, dexametazonă şi metilprednisolon
- digoxină (inhibarea glicoproteinei P)
- altele: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspironă, carbamazepină, cilostazol, ebastină, eletriptan, fentanil, alfentanil, midazolam administrat i.v., quetiapină, reboxetină, repaglinidă, rifabutină, sildenafil, solifenacină, tolterodină, trimetrexat.
Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii de tip disulfiram în cazul ingerării de alcool etilic caracterizate prin eritem tranzitor al feţei şi gâtului, erupţii cutanate tranzitorii, edeme periferice, greaţă şi cefalee. Toate simptomele se remit complet în câteva ore.
Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Sunt disponibile date limitate privind administrarea de Nizoral 200 mg în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Ca urmare, Nizoral 200 mg se administrează în timpul sarcinii numai dacă beneficiile terapeutice la mamă depăşesc riscul potenţial la făt.
Alăptarea
Deoarece ketoconazolul se excretă în lapte, în timpul tratamentului alăptarea trebuie întreruptă.
Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Ketoconazolul nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4. Reacţii adverse aflati citind mai departe acest prospect Nizoral
A fost evaluată siguranţă pentru Nizoral comprimate la 4735 subiecţi din 92 de studii clinice în care a fost administrat Nizoral comprimate pentru tratarea infecţiilor fungice sau la voluntari sănătoşi.
Reacţiile adverse raportate >1% dintre subiecţii trataţi cu Nizoral comprimate sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1. Reacţii adverse raportate la > 1% dintre 4735 de subiecţii trataţi cu Nizoral comprimate în 92 de studii clinice
Aparate, sisteme şi organe | % |
Termen preferat | |
Tulburări gastro-intestinale | |
Durere abdominală | 1,2% |
Diaree | 1,8% |
Greaţă | 2,5% |
Tulburări hepatobiliare | |
Anomalii ale funcţiei hepatice | 1,2% |
Tulburări ale sistemului nervos | |
Cefalee | 2,4% |
Reacţiile adverse care au apărut în plus la < 1% din subiecţii trataţi cu Nizoral comprimate din date clinice sunt enumerate în Tabelul 2.
Tabelul 2. Reacţii adverse raportate la < 1% dintre 4735 de subiecţi trataţi cu Nizoral comprimate din 92 de studii clinice
Aparate, sisteme şi organe______________________
Termen preferat___________________________
Tulburări endocrine_________________________
Ginecomastie____________________________
Tulburări oculare__________________________
Fotofobie______________________________
Tulburări gastro-intestinale_____________________
Durere abdominală superioară___________________
Constipaţie_____________________________
Gură uscată_____________________________
Disgeuzie______________________________
Dispepsie______________________________
Flatulenţă______________________________
Limba decolorată__________________________
Vărsături_______________________________
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Astenie________________________________
Frisoane_______________________________
Oboseală_______________________________
Bufeuri________________________________
Indispoziţie_____________________________
Edem periferic___________________________
Pirexie________________________________
Tulburări hepatobiliare_______________________
Hepatită_______________________________
Icter_________________________________
Tulburări ale sistemului imunitar__________________
Reacţii anafilactoide________________________
Investigaţii diagnostice_______________________
Număr scăzut de trombocite____________________
Tulburări metabolice şi de nutriţie__________________
Intoleranţă la alcool_________________________
Anorexie_______________________________
Hiperlipidemie___________________________
Creşterea apetitului_________________________
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mialgia________________________________
Tulburări ale sistemului nervos___________________
Ameţeală_______________________________
Parestezii
Somnolenţă________________________
Tulburări psihice_____________________
Insomnie_________________________
Nervozitate________________________
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Tulburări menstruale__________________
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis_________________________
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Alopecie_________________________
Dermatită_________________________
Eritem__________________________
Eritem multiform____________________
Prurit___________________________
Erupţii cutanate_____________________
Urticarie_________________________
Xeroderma________________________
Tulburări vasculare____________________
Hipotensiune arterială ortostatică____________
Experienţa după punerea pe piaţă
Reacţiile adverse identificate pentru prima dată în timpul experienţei după punerea pe piaţă cu Nizoral comprimate sunt incluse în tabelul 3 şi tabelul 4. în fiecare tabel, frecvenţele sunt furnizate în conformitate cu următoarea convenţie:
– foarte frecvente > 1/10
– frecvente > 1/100 şi < 1/10
– mai puţin frecvente > 1/1000 şi < 1/100
– rare > 1/10000 şi < 1/1000
– foarte rare < 1/10000, inclusiv cazuri izolate
în tabelul 3, reacţiile adverse sunt prezentate pe categorii de frecvenţă bazate pe frecvenţele spontane de raportare. în tabelul 4, reacţiile adverse sunt prezentate pe categorii de frecvenţă pe baza incidenţei din studiile clinice sau epidemiologice, atunci când cunoscute.
Tabelul 3. Reacţii adverse identificate în timpul experienţei după punerea pe piaţă cu Nizoral comprimate, cu frecvenţă estimată în raportare spontană
Tulburări hematologice şi limfatice | |
Foarte rare | trombocitopenie |
Tulburări ale sistemu | ui imunitar |
Foarte rare | afecţiuni alergice incluzând şoc anafilactic, reacţii anafilactice şi angioedem |
Tulburări endocrine | |
Foarte rare | insuficienţă corticosuprarenaliană |
Tulburări ale sistemu | ui nervos |
Foarte rare | creştere reversibilă a presiunii intracraniene (de exemplu edem papilar, bombare a fontanelei la sugar) |
Tulburări hepatobiliare | |
Foarte rare | hepatotoxicitate gravă, incluzând hepatită colestatică, necroză hepatică- confirmată prin biopsie, ciroză, insuficienţă hepatică, inclusiv cazuri care au condus la transplant sau deces. (vezi pct. 4.4) |
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
Foarte rare | fotosensibilitate |
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv | |
Foarte rare | artralgia |
Tulburări ale aparatului genital şi sânului | |
Foarte rare | disfuncţie erectilă, azoospermie la doze mai mari decât cele recomandate terapeutic de 200 – 400 mg pe zi |
Tabelul 4: Reacţii adverse identificate în timpul experienţei după punerea pe piaţă cu Nizoral comprimate, cu frecvenţă estimată din studiile clinice sau studiile epidemiologice
Tulburări hematologice şi limfatice | |
Cu frecvenţă necunoscută | trombocitopenie |
Tulburări ale sistemu | ui imunitar |
Cu frecvenţă necunoscută | afecţiuni alergice incluzând şoc anafilactic, reacţii anafilactice şi angioedem |
Tulburări endocrine | |
Cu frecvenţă necunoscută | insuficienţă corticosuprarenaliană |
Tulburări ale sistemu | ui nervos |
Cu frecvenţă necunoscută | creştere reversibilă a presiunii intracraniene (de exemplu edem papilar, bombare a fontanelei la sugar) |
Tulburări hepatobiliare | |
Cu frecvenţă necunoscută | hepatotoxicitate gravă, incluzând hepatită colestatică, necroză hepatică- confirmată prin biopsie, ciroză, insuficienţă hepatică, inclusiv cazuri care au condus la transplant sau deces. (vezi pct. 4.4) |
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat | |
Cu frecvenţă necunoscută | fotosensibilitate |
Tulburări musculo-sc | îeletice şi ale ţesutului conjunctiv |
Cu frecvenţă necunoscută | artralgia |
Tulburări ale aparatului genital şi sânului | |
Cu frecvenţă necunoscută | disfuncţie erectilă, azoospermie la doze mai mari decât cele recomandate terapeutic de 200 – 400 mg pe zi |
4.9 Supradozaj – aflati citind mai departe acest prospect Nizoral
Nu se cunoaşte un antidot pentru ketoconazol.
Simptome:
Reacţiile adverse raportate de către pacienţii care iau doze mari de Nizoral sunt disponibile în 6 studii clinice cu un total de 459 de pacienţi la care s-a administrat Nizoral în doze de 1200 mg pe zi, fie sub formă de tablete fie sub formă de suspensie orală. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost greaţa (27,2%), oboseala (inclusiv somnolenţă şi letargie) (14,2%), vărsături (12,6%), dureri gastrointestinale (inclusiv disconfort abdominal, tulburări gastro-intestinale, disconfort gastric) (12,0%), anorexie (inclusiv scăderea în greutate, scăderea poftei de mâncare) (7,4%), înroşirea feţei (inclusiv hiperhidroza) (6,3%), edem (5,7%), ginecomastie (4,8%), erupţii cutanate (inclusiv eczeme, purpura, dermatita) (3,3%), diaree (2,2%), cefalee (2,0%), disgeuzie (1,3%), şi alopecie (1,1%).
Tratament:
În caz de supradozaj accidental acut, se instituie tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Dacă pacientul este conştient, în prima oră după ingestie se efectuează lavaj gastric. Dacă se consideră adecvat, se poate administra cărbune activat.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de imidazol, codul ATC: J02AB02.
Ketoconazolul este un derivat de sinteză de imidazol dioxolan, cu acţiune fungicidă şi fungistatică asupra dermatofiţilor, levurilor (Candida, Malassezia, Torulopsis, Criptococcus), fungilor dimorfici şi eumicetelor. Mai puţin sensibili sunt sporii de Aspergillus spp, Sporothrix schenckii, unele Dematiaceae, sporii de Mucor spp. şi alte ficomicete, cu excepţia Entomophthorales.
Ketoconazolul inhibă biosinteza ergosterolului din fungi şi modifică compoziţia altor componente lipidice membranare.
Datele din câteva studii clinice de farmacocinetică/farmacodinamică şi studii ale interacţiune medicamentoasă sugerează că administrarea orală în doze de 200 mg de două ori pe zi, timp de 3-7 zile poate determina o uşoară prelungire a intervalului QT. La aproximativ 1-4 ore după administrarea ketoconazolului, timp în care s-a atins concentraţia plasmatică maximă a ketoconazolului, a fost observată o medie a creşterii maxime de aproximativ 6 până la 12 msec. Cu toate acestea, această uşoară prelungire a intervalului QTc nu este considerată relevantă clinic.
La doze terapeutice de 200 mg o dată pe zi, poate fi observată o scădere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale testosteronului. Concentraţiile testosteronului revin la valorile iniţiale în 24 de ore după administrarea ketoconazolului. În general, în timpul tratamentului pe termen lung cu această doză, concentraţiile testosteronului nu sunt semnificativ diferite de martor.
La voluntarii cărora li se administrează doze zilnice de 400 mg sau mai mult, ketoconazolul a scăzut răspunsul cortizolului la stimularea cu ACTH (vezi pct. 4.4).
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Ketoconazolul este o bază slabă şi, de aceea, necesită mediu acid pentru dizolvare şi absorbţie.
După administrarea orală (în timpul mesei) a unei doze unice de 200 mg ketoconazol, media concentraţiilor plasmatice maxime de aproximativ 3,5 ^g/ml se atinge după 1 – 2 ore.
Distribuţie
In vitro, legarea de proteinele plasmatice (în special de albumină) este de aproximativ 99%. Ketoconazolul se distribuie larg în ţesuturi; cu toate acestea, numai o proporţie neglijabilă pătrunde în lichidul cefalorahidian.
Metabolizare
După absorbţia din tractul gastrointestinal, ketoconazolul este transformat în câţiva metaboliţi inactivi. Principalele căi metabolice sunt reprezentate de oxidarea şi degradarea ciclului imidazolic şi a celui piperazinic, prin O – dezalchilarea oxidativă şi hidroxilarea aromatică.
Excreţie
Excreţia este bifazică cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 2 ore în timpul primelor 10 ore şi ulterior de 8 ore. Aproximativ 13% din doza administrată se excretă prin urină, din care 2 – 4% sub formă nemodificată. Calea principală de excreţie este prin bilă.
Grupe speciale de pacienţi
La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală proprietăţile farmacocinetice globale ale ketoconazolului nu sunt semnificativ diferite comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.3 şi 4.4.).
5.3 Date preclinice de siguranţă
Ketoconazolul a fost testat printr-o baterie standard de studii non-clinice de siguranţă.
Intr-un studiu cu administrare de doze repetate, cu durata de 12 luni, efectuat la câine, au fost observate efecte hepatotoxice. într-un studiu cu durata de 18 luni, cu administrare de doze repetate, efectuat la şobolan, s-au observat modificări patologice uşoare la nivelul rinichilor, glandelor corticosuprarenale şi ovarelor. în plus, femelele de şobolan au prezentat o creştere a fragilităţii osoase. Doza la care nu s-a observat nicio reacţie adversă (NOAEL) în aceste două studii a fost de 10 mg ketoconazol/kg şi zi.
In studiile de evaluare a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, la doze foarte mari, toxice pentru mamă (80 mg ketoconazol/kg şi zi şi mai mari), ketoconazolul a influenţat fertilitatea femelelor de şobolan şi a produs efecte embriotoxice şi teratogene (oligodactilie şi sindactilie) la pui.
La doza de 40 mg/kg, la şobolani şi iepuri, ketoconazolul a fost lipsit de toxicitate, teratogenitate şi de efecte asupra funcţiei de reproducere.
Nu au fost observate efecte teratogene la şoareci, indiferent de valoarea dozei testate, până la maxim 160 mg ketoconazol/kg.
In studiile non-clinice, ketoconazolul nu a fost carcinogen sau genotoxic.
Studiile electrofiziologice au demonstrat că ketoconazolul inhibă componenta activatoare rapidă a curentului de potasiu de repolarizare tardivă cardiacă, prelungeşte durata potenţialului de acţiune şi poate prelungi intervalul QT.