Prospect Nizoral tablete – Scos de pe piata

Sharing

Afecteaza grav ficatul. Nu luati. Nizoral comprimate au fost scoase de pe piata.

Se foloseste numai Nizoral Crema

Prospect Nizoral Tablete

Prospect pentru utilizator

200 mg, comprimate

        COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine ketoconazol 200 mg.

Excipient: lactoză monohidrat 19 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

  FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Nizoral Comprimate sunt rotunde, de culoare albă, inscripţionate pe una dintre feţe cu K/200 şi pe cealaltă faţă cu TERAPIA.

Acțiune terapeutică: tratamentul infecţiilor determinate de fungi sau ciuperci

Nizoral tablete – Doze şi mod de administrare – 

Ketoconazolul trebuie administrat în timpul mesei, pentru a asigura o absorbţie maximă.

Adulţi

Doza recomandată este de 200 mg ketoconazol (un comprimat Nizoral 200 mg) o dată pe zi, în timpul mesei.

In cazul în care nu se obţine răspuns terapeutic la doza recomandată, aceasta poate fi crescută până la 400 mg ketoconazol (2 comprimate Nizoral 200 mg) o dată pe zi.

Nizoral Tablete Prospect
Nizoral Tablete Prospect

Copii cu vârsta peste 6 ani şi adolescenţi

–          Copii cu vârsta peste 6 ani şi greutate corporală sub 30 kg: doza recomandată este de 100 mg ketoconazol (% comprimat Nizoral 200 mg), administrat o dată pe zi, în timpul mesei.

–          Copii cu vârsta peste 6 ani şi greutate corporală peste 30 kg şi adolescenţi: sunt recomandate aceleaşi doze ca la adulţi.

Mod de administrare  Nizoral comprimate

Comprimatele trebuie înghiţite cu puţină apă sau orice alt lichid.

Durata tratamentului

Pentru toate indicaţiile, tratamentul trebuie continuat fără întrerupere până când parametri clinici sau de laborator indică faptul că infecţia fungică s-a remis. O durată necorespunzătoare a tratamentului poate determina recurenţe ale infecţiei active.

Cu toate acestea, riscul de toxicitate hepatică gravă creşte cu prelungirea duratei tratamentului; nu trebuie administrate cure de tratament cu durata mai mare de 10 zile, decât după evaluarea globală a răspunsului terapeutic şi a raportului risc-beneficiu continuării tratamentului, iar funcţia hepatică trebuie strict monitorizată. (vezi pct. 4.4).

Durata uzuală de tratament cu Nizoral este:

  • –   dermatofitoze: aproximativ 4 săptămâni;
  • –   pitiriazis versicolor: 10 zile;
  • –   candidoze cutaneo-mucoase: 2 – 3 săptămâni;
  • –   candidoză vaginală: 5 zile consecutiv.
  • –   paracoccidioidomicoză, coccidioidomicoză, histoplasmoză: durata optimă de tratament este de 6 luni.
  • –   infecţii cu Malassezia folliculitis: durata de tratament nu trebuie să depăşească 4 săptămâni

Trebuie avute în vedere recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antimicotice. înainte de iniţierea tratamentului, trebui prelevate probe pentru investigaţii microbiologice; ulterior, rezultatele investigaţiilor paraclinice trebuie să confirme faptul că terapia este adecvată (vezi pct. 4.2 şi pct. 5.1).

 Contraindicaţii ale acestui medicament Nizoral

Ketoconazolul este contraindicat în următoarele situaţii:

–          hipersensibilitate la ketoconazol, la alţi derivaţi de imidazol sau la oricare dintre excipienţi

–          boli hepatice acute sau cronice

–          administrare concomitentă cu substanţe metabolizate prin intermediul CYP3A4: astemizol, bepridil, halofantrină, disopiramidă, cisapridă, dofetilidă, levacetilmetadol (levometadil), mizolastină, pimozidă, chinidină, sertindol, domperidonă sau terfenadină. Administrarea concomitentă determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, care poate induce prelungirea intervalului QT şi cazuri rare de torsadă a vârfurilor.

–          administrare concomitentă cu triazolam şi midazolam utilizate pe cale orală

–          administrare concomitentă cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei (cum sunt simvastatină şi lovastatină) metabolizaţi de către CYP3A4

–          administrare concomitentă cu alcaloizi de ergot cum sunt dihidroergotamina, ergometrina, nisoldipină, eplerenonă, irinotecan, everolimus, sirolimus

–             copii cu vârsta sub 6 ani, datorită formei farmaceutice

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizarea Nizoralului

Datorită riscului de toxicitate hepatică gravă, comprimatele de Nizoral 200 mg trebuie administrate numai în cazul în care se consideră că beneficiile terapeutice depăşesc riscurile potenţiale, luând în considerare disponibilitatea altor tratamente antifungice eficace.

ATENTIE – Hepatotoxicitate

În timpul administrării orale de ketoconazol, au apărut cazuri foarte rare de hepatotoxicitate gravă, incluzând deces sau cazuri care au necesitat transplant hepatic (vezi pct. 4.8). Unii pacienţii nu prezentau factori de risc pentru boli hepatice. Au fost raportate cazuri apărute în prima lună de tratament, incluzând câteva cazuri în decursul primei săptămâni.

Riscul de toxicitate hepatică gravă creşte cu prelungirea duratei tratamentului; nu trebuie administrate cure de tratament cu durata mai mare de 10 zile, decât după evaluarea globală a răspunsului terapeutic şi a raportului risc-beneficiu al continuării tratamentului.

Monitorizarea funcţiilor hepatice

În cazul tuturor pacienţilor cărora li se administrează ketoconazol trebuie monitorizată funcţia hepatică.

Înainte de iniţierea tratamentului trebuie monitorizată funcţia hepatică, pentru a exclude existenţa bolilor hepatice cronice sau acute.

Funcţia hepatică trebuie monitorizată în săptămânile 2 şi 4 de tratament, apoi o dată pe lună. Tratamentul trebuie întrerupt dacă oricare dintre parametrii funcţiei hepatice au valori mai mari de 3 ori decât limita superioară a valorilor normale.

In cazul pacienţilor cu valori serice crescute ale enzimelor hepatice sau care au prezentat hepatotoxicitate la administrarea altor medicamente, tratamentul cu ketoconazol trebuie iniţiat numai dacă beneficiile anticipate depăşesc riscul de afectare hepatică şi având în vedere monitorizarea funcţiei hepatice prin efectuarea mai frecventă a testelor hepatice.

Aciditate gastrică scăzută

Absorbţia ketoconazolului este influenţată atunci când aciditatea gastrică este scăzută. Medicamentele antiacide (de exemplu hidroxid de aluminiu) trebuie administrate la interval de minim 2 ore după utilizarea ketoconazol. La pacienţii cu aclorhidrie, cum sunt unii pacienţi cu SIDA sau pacienţii cărora li se administrează medicamente inhibitoare ale secreţiei gastrice (de exemplu antagonişti H2, inhibitori de pompă de protoni), se recomandă administrarea comprimatelor de ketoconazol cu o băutură acidulată.

Monitorizarea funcţiei corticosuprarenaliene

La voluntarii cărora li s-a administrat ketoconazol în doze de 400 mg şi mai mari s-a demonstrat diminuarea răspunsului cortizolic la stimularea cu ACTH. Ca urmare, la pacienţii cu boală Addison (insuficienţă corticosuprarenaliană cronică primară), insuficienţă corticosuprarenaliană acută sau cu funcţie corticosuprarenaliană la limită, stare de stres (intervenţii chirurgicale majore, terapie intensivă) şi la pacienţii cărora li se administrează tartament îndelungat şi prezintă semne şi simptome sugestive de insuficienţă corticosuprarenaliană, trebuie monitorizată funcţia suprarenaliană.

In cazul afecţiunilor care pot pune viaţa în pericol şi care necesită tratament de lungă durată, se recomandă evaluarea atentă a raportului risc/beneficiu.

Potenţialul de interacţiune cu alte medicamente

Ketoconazolul are un potenţial de interacţiuni medicamentoase important clinic (vezi pct. 4.5).

Administrarea cu domperidonă

In studiul de interacţiune medicamentoasă cu domperidonă administrată oral, a fost raportată o uşoară creştere a intervalului QT (în medie, sub 10 msec). Deşi semnificaţia clinică a acestui studiu nu este foarte clară, dacă este necesar tratamentul cu ketoconazol, trebuie avute în vedere opţiuni terapeutice alternative.

Ketoconazolul nu traversează bariera hemato-encefalică; ca urmare, nu este indicat în administrare orală în tratamentul meningitei fungice.

Datorită conţinutului de lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente care influenţează absorbţia ketoconazolului

Medicamentele care influenţează aciditatea gastrică reduc absorbţia ketoconazolului (vezi pct. 4.4).

Medicamente care influenţează metabolizarea ketoconazolului

Ketoconazolul este metabolizat în principal prin intermediul citocromului CYP 3A4.

Medicamentele inductoare enzimatic cum sunt rifampicina, rifabutina, carbamazepina, isoniazida, nevirapina şi fenitoina scad semnificativ biodisponibilitatea ketoconazolului. Deoarece concentraţiile plasmatice sunt mai mici decât cele aşteptate în cazul în care ketoconazolul este utilizat în monoterapie, nu este este absolut necesară monitorizarea acestor concentraţii plasmatice. Nu se recomandă asocierea ketoconazolului cu medicamente inductoare enzimatic puternice.

Ritonavirul creşte biodisponibilitatea ketoconazolului. De aceea, atunci când este administrat concomitent cu acesta, trebuie luată în considerare scăderea dozei de ketoconazol.

Efectele ketoconazolului asupra metabolizării altor medicamente

Ketoconazolul poate inhiba metabolizarea medicamentelor prin intermediul izoenzimelor citocromului P450, în special din familia CYP3A. Acest lucru poate determina creşterea şi/sau prelungirea efectelor acestora, incluzând apariţia reacţiilor adverse.

Nu este recomandată administrarea concomitentă de ketoconazol şi domperidonă, deoarece asocierea poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale domperidonei şi prelungirea intervalului QT.

Medicamente a căror administrare concomitentă este contraindicată în timpul tratamentului cu ketoconazol (vezi pct. 4.3)

  • substanţe metabolizate prin intermediul CYP 3A4 cum sunt astemizol, bepridil, halofantrină, disopiramidă, cisapridă, dofetilidă, levacetilmetadol (levometadil), mizolastină, pimozidă, chinidină, sertindolă sau terfenadină. Administrarea concomitentă este contraindicată, deoarece concentraţiile plasmatice crescute ale acestor medicamente pot determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.
  • triazolam şi midazolam pe cale orală. Administrarea concomitentă este contraindicată datorită răspunsului farmacodinamic prelungit şi exagerat.
  • inhibitori ai HMG-CoA reductazei (cum sunt simvastatină şi lovastatină) metabolizaţi prin intermediul CYP3A4
  • alcaloizi de ergot cum sunt dihidroergotamină, ergometrină (ergonovină), ergotamină şi metilergometrină (metilergonovină);
  • nisoldipină
  • eplerenonă
  • irinotecan
  • everolimus
  • sirolimus

Administrarea concomitentă cu ketoconazol (oral) a următoarelor medicamente trebuie efectuată cu prudenţă

-monitorizând concentraţiile plasmatice şi reacţiile adverse. Dacă este necesar, dozele acestor medicamente trebuie scăzute în cazul administrării concomitente cu ketoconazol. Acest lucru trebuie luat în considerare când se recomandă administrarea concomitentă.

Exemplele includ:

  • anticoagulante orale
  • inhibitori ai proteazei HIV, cum sunt indinavir şi saquinavir
  • nevirapină, un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază HIV
  • anumite antineoplazice cum sunt alcaloizi din vinca, busulfan, docetaxel, erlotinib şi imatinib
    • blocante ale canalelor de calciu metabolizate prin intermediul CYP 3A4, cum sunt dihidropiridine şi, probabil, verapamil
    • anumite imunosupresoare: ciclosporină, tacrolimus
    • anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi prin intermediul CYP 3A4 cum este atorvastatina
  • anumiţi glucocorticoizi cum sunt budesonidă, fluticazonă, dexametazonă şi metilprednisolon
    • digoxină (inhibarea glicoproteinei P)
    • altele: alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspironă, carbamazepină, cilostazol, ebastină, eletriptan, fentanil, alfentanil, midazolam administrat i.v., quetiapină, reboxetină, repaglinidă, rifabutină, sildenafil, solifenacină, tolterodină, trimetrexat.

Au fost raportate cazuri foarte rare de reacţii de tip disulfiram în cazul ingerării de alcool etilic caracterizate prin eritem tranzitor al feţei şi gâtului, erupţii cutanate tranzitorii, edeme periferice, greaţă şi cefalee. Toate simptomele se remit complet în câteva ore.

Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Sunt disponibile date limitate privind administrarea de Nizoral 200 mg în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Ca urmare, Nizoral 200 mg se administrează în timpul sarcinii numai dacă beneficiile terapeutice la mamă depăşesc riscul potenţial la făt.

Alăptarea

Deoarece ketoconazolul se excretă în lapte, în timpul tratamentului alăptarea trebuie întreruptă.

  Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Ketoconazolul nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.   Reacţii adverse aflati citind mai departe acest prospect Nizoral

A fost evaluată siguranţă pentru Nizoral comprimate la 4735 subiecţi din 92 de studii clinice în care a fost administrat Nizoral comprimate pentru tratarea infecţiilor fungice sau la voluntari sănătoşi.

Reacţiile adverse raportate >1% dintre subiecţii trataţi cu Nizoral comprimate sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1. Reacţii adverse raportate la > 1% dintre 4735 de subiecţii trataţi cu Nizoral comprimate în 92 de studii clinice

Aparate, sisteme şi organe%
Termen preferat 
Tulburări gastro-intestinale 
Durere abdominală1,2%
Diaree1,8%
Greaţă2,5%
Tulburări hepatobiliare 
Anomalii ale funcţiei hepatice1,2%
Tulburări ale sistemului nervos 
Cefalee2,4%

Reacţiile adverse care au apărut în plus la < 1% din subiecţii trataţi cu Nizoral comprimate din date clinice sunt enumerate în Tabelul 2.

Tabelul 2. Reacţii adverse raportate la < 1% dintre 4735 de subiecţi trataţi cu Nizoral comprimate din 92 de studii clinice

Aparate, sisteme şi organe______________________

Termen preferat___________________________

Tulburări endocrine_________________________

Ginecomastie____________________________

Tulburări oculare__________________________

Fotofobie______________________________

Tulburări gastro-intestinale_____________________

Durere abdominală superioară___________________

Constipaţie_____________________________

Gură uscată_____________________________

Disgeuzie______________________________

Dispepsie______________________________

Flatulenţă______________________________

Limba decolorată__________________________

Vărsături_______________________________

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Astenie________________________________

Frisoane_______________________________

Oboseală_______________________________

Bufeuri________________________________

Indispoziţie_____________________________

Edem periferic___________________________

Pirexie________________________________

Tulburări hepatobiliare_______________________

Hepatită_______________________________

Icter_________________________________

Tulburări ale sistemului imunitar__________________

Reacţii anafilactoide________________________

Investigaţii diagnostice_______________________

Număr scăzut de trombocite____________________

Tulburări metabolice şi de nutriţie__________________

Intoleranţă la alcool_________________________

Anorexie_______________________________

Hiperlipidemie___________________________

Creşterea apetitului_________________________

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mialgia________________________________

Tulburări ale sistemului nervos___________________

Ameţeală_______________________________

Parestezii

Somnolenţă________________________

Tulburări psihice_____________________

Insomnie_________________________

Nervozitate________________________

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Tulburări menstruale__________________

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis_________________________

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Alopecie_________________________

Dermatită_________________________

Eritem__________________________

Eritem multiform____________________

Prurit___________________________

Erupţii cutanate_____________________

Urticarie_________________________

Xeroderma________________________

Tulburări vasculare____________________

Hipotensiune arterială ortostatică____________

Experienţa după punerea pe piaţă

Reacţiile adverse identificate pentru prima dată în timpul experienţei după punerea pe piaţă cu Nizoral comprimate sunt incluse în tabelul 3 şi tabelul 4. în fiecare tabel, frecvenţele sunt furnizate în conformitate cu următoarea convenţie:

–                    foarte frecvente > 1/10

–                    frecvente > 1/100 şi < 1/10

–                   mai puţin frecvente > 1/1000 şi < 1/100

–                    rare > 1/10000 şi < 1/1000

–                    foarte rare < 1/10000, inclusiv cazuri izolate

în tabelul 3, reacţiile adverse sunt prezentate pe categorii de frecvenţă bazate pe frecvenţele spontane de raportare. în tabelul 4, reacţiile adverse sunt prezentate pe categorii de frecvenţă pe baza incidenţei din studiile clinice sau epidemiologice, atunci când cunoscute.

Tabelul 3. Reacţii adverse identificate în timpul experienţei după punerea pe piaţă cu Nizoral comprimate, cu frecvenţă estimată în raportare spontană

Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte raretrombocitopenie
Tulburări ale sistemuui imunitar
Foarte rareafecţiuni alergice incluzând şoc anafilactic, reacţii anafilactice şi angioedem
Tulburări endocrine
Foarte rareinsuficienţă corticosuprarenaliană
Tulburări ale sistemuui nervos
Foarte rarecreştere reversibilă a presiunii intracraniene (de exemplu edem papilar, bombare a fontanelei la sugar)
Tulburări hepatobiliare
Foarte rarehepatotoxicitate gravă, incluzând hepatită colestatică, necroză hepatică- confirmată prin biopsie, ciroză, insuficienţă hepatică, inclusiv cazuri care au condus la transplant sau deces. (vezi pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte rarefotosensibilitate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte rareartralgia
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Foarte raredisfuncţie erectilă, azoospermie la doze mai mari decât cele recomandate terapeutic de 200 – 400 mg pe zi

Tabelul 4: Reacţii adverse identificate în timpul experienţei după punerea pe piaţă cu Nizoral comprimate, cu frecvenţă estimată din studiile clinice sau studiile epidemiologice

Tulburări hematologice şi limfatice
Cu frecvenţă necunoscutătrombocitopenie
Tulburări ale sistemuui imunitar
Cu frecvenţă necunoscutăafecţiuni alergice incluzând şoc anafilactic, reacţii anafilactice şi angioedem
Tulburări endocrine
Cu frecvenţă necunoscutăinsuficienţă corticosuprarenaliană
Tulburări ale sistemuui nervos
Cu frecvenţă necunoscutăcreştere reversibilă a presiunii intracraniene (de exemplu edem papilar, bombare a fontanelei la sugar)
Tulburări hepatobiliare
Cu frecvenţă necunoscutăhepatotoxicitate gravă, incluzând hepatită colestatică, necroză hepatică- confirmată prin biopsie, ciroză, insuficienţă hepatică, inclusiv cazuri care au condus la transplant sau deces. (vezi pct. 4.4)
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Cu frecvenţă necunoscutăfotosensibilitate
Tulburări musculo-scîeletice şi ale ţesutului conjunctiv
Cu frecvenţă necunoscutăartralgia
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Cu frecvenţă necunoscutădisfuncţie erectilă, azoospermie la doze mai mari decât cele recomandate terapeutic de 200 – 400 mg pe zi

4.9           Supradozaj – aflati citind mai departe acest prospect Nizoral

Nu se cunoaşte un antidot pentru ketoconazol.

Simptome:

Reacţiile adverse raportate de către pacienţii care iau doze mari de Nizoral sunt disponibile în 6 studii clinice cu un total de 459 de pacienţi la care s-a administrat Nizoral în doze de 1200 mg pe zi, fie sub formă de tablete fie sub formă de suspensie orală. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost greaţa (27,2%), oboseala (inclusiv somnolenţă şi letargie) (14,2%), vărsături (12,6%), dureri gastro­intestinale (inclusiv disconfort abdominal, tulburări gastro-intestinale, disconfort gastric) (12,0%), anorexie (inclusiv scăderea în greutate, scăderea poftei de mâncare) (7,4%), înroşirea feţei (inclusiv hiperhidroza) (6,3%), edem (5,7%), ginecomastie (4,8%), erupţii cutanate (inclusiv eczeme, purpura, dermatita) (3,3%), diaree (2,2%), cefalee (2,0%), disgeuzie (1,3%), şi alopecie (1,1%).

Tratament:

În caz de supradozaj accidental acut, se instituie tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Dacă pacientul este conştient, în prima oră după ingestie se efectuează lavaj gastric. Dacă se consideră adecvat, se poate administra cărbune activat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1          Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi de imidazol, codul ATC: J02AB02.

Ketoconazolul este un derivat de sinteză de imidazol dioxolan, cu acţiune fungicidă şi fungistatică asupra dermatofiţilor, levurilor (Candida, Malassezia, Torulopsis, Criptococcus), fungilor dimorfici şi eumicetelor. Mai puţin sensibili sunt sporii de Aspergillus spp, Sporothrix schenckii, unele Dematiaceae, sporii de Mucor spp. şi alte ficomicete, cu excepţia Entomophthorales.

Ketoconazolul inhibă biosinteza ergosterolului din fungi şi modifică compoziţia altor componente lipidice membranare.

Datele din câteva studii clinice de farmacocinetică/farmacodinamică şi studii ale interacţiune medicamentoasă sugerează că administrarea orală în doze de 200 mg de două ori pe zi, timp de 3-7 zile poate determina o uşoară prelungire a intervalului QT. La aproximativ 1-4 ore după administrarea ketoconazolului, timp în care s-a atins concentraţia plasmatică maximă a ketoconazolului, a fost observată o medie a creşterii maxime de aproximativ 6 până la 12 msec. Cu toate acestea, această uşoară prelungire a intervalului QTc nu este considerată relevantă clinic.

La doze terapeutice de 200 mg o dată pe zi, poate fi observată o scădere tranzitorie a concentraţiilor plasmatice ale testosteronului. Concentraţiile testosteronului revin la valorile iniţiale în 24 de ore după administrarea ketoconazolului. În general, în timpul tratamentului pe termen lung cu această doză, concentraţiile testosteronului nu sunt semnificativ diferite de martor.

La voluntarii cărora li se administrează doze zilnice de 400 mg sau mai mult, ketoconazolul a scăzut răspunsul cortizolului la stimularea cu ACTH (vezi pct. 4.4).

5.2          Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Ketoconazolul este o bază slabă şi, de aceea, necesită mediu acid pentru dizolvare şi absorbţie.

După administrarea orală (în timpul mesei) a unei doze unice de 200 mg ketoconazol, media concentraţiilor plasmatice maxime de aproximativ 3,5 ^g/ml se atinge după 1 – 2 ore.

Distribuţie

In vitro, legarea de proteinele plasmatice (în special de albumină) este de aproximativ 99%. Ketoconazolul se distribuie larg în ţesuturi; cu toate acestea, numai o proporţie neglijabilă pătrunde în lichidul cefalorahidian.

Metabolizare

După absorbţia din tractul gastrointestinal, ketoconazolul este transformat în câţiva metaboliţi inactivi. Principalele căi metabolice sunt reprezentate de oxidarea şi degradarea ciclului imidazolic şi a celui piperazinic, prin O – dezalchilarea oxidativă şi hidroxilarea aromatică.

Excreţie

Excreţia este bifazică cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 2 ore în timpul primelor 10 ore şi ulterior de 8 ore. Aproximativ 13% din doza administrată se excretă prin urină, din care 2 – 4% sub formă nemodificată. Calea principală de excreţie este prin bilă.

Grupe speciale de pacienţi

La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală proprietăţile farmacocinetice globale ale ketoconazolului nu sunt semnificativ diferite comparativ cu subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.3 şi 4.4.).

5.3          Date preclinice de siguranţă

Ketoconazolul a fost testat printr-o baterie standard de studii non-clinice de siguranţă.

Intr-un studiu cu administrare de doze repetate, cu durata de 12 luni, efectuat la câine, au fost observate efecte hepatotoxice. într-un studiu cu durata de 18 luni, cu administrare de doze repetate, efectuat la şobolan, s-au observat modificări patologice uşoare la nivelul rinichilor, glandelor corticosuprarenale şi ovarelor. în plus, femelele de şobolan au prezentat o creştere a fragilităţii osoase. Doza la care nu s-a observat nicio reacţie adversă (NOAEL) în aceste două studii a fost de 10 mg ketoconazol/kg şi zi.

In studiile de evaluare a toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, la doze foarte mari, toxice pentru mamă (80 mg ketoconazol/kg şi zi şi mai mari), ketoconazolul a influenţat fertilitatea femelelor de şobolan şi a produs efecte embriotoxice şi teratogene (oligodactilie şi sindactilie) la pui.

La doza de 40 mg/kg, la şobolani şi iepuri, ketoconazolul a fost lipsit de toxicitate, teratogenitate şi de efecte asupra funcţiei de reproducere.

Nu au fost observate efecte teratogene la şoareci, indiferent de valoarea dozei testate, până la maxim 160 mg ketoconazol/kg.

In studiile non-clinice, ketoconazolul nu a fost carcinogen sau genotoxic.

Studiile electrofiziologice au demonstrat că ketoconazolul inhibă componenta activatoare rapidă a curentului de potasiu de repolarizare tardivă cardiacă, prelungeşte durata potenţialului de acţiune şi poate prelungi intervalul QT.

 

 

Acum se mai citeste

Vreau sa stiu si eu Daca ti-a folosit ? Voteaza cum ti-a folosit !
Abia ca mi-a folositMi-a folosit putinMi-a folosit indeajunsMi-a folositMi-a folosit foarte mult ( Apreciaza, sa stie si altii.)

Loading...