Cum ne ajutam in cazul cancerului Rectocolonic?

CANCERUL RECTOCOLONIC

 Epidemiologie:

Reprezinta a 4-a cauza de malignitate dupa cancerul pulmonar,gastric,de sin

10% din decesele prin cancer in tarile civilizate

Este o cauza majora de morbiditate si mortalitate

Reprezinta 25% din cancerele digestive

Decese-60000Sua/an/15000 Franta /an

Incidenta diferita pe glob:Sua-30-48/100000;Europa-13-35/100000/Africa/Asia-sub 15/100000

In tarile civilizate: 1/20 persoane va face cancer de colon

Incidenta creste exp. Intre 50 si 80 ani; B. mai frecv. Decat F.

o Romania-13,5/100000 locuitori-Timis/Arad/Bucuresti

o Tendintele actuale:aparitia la virste tinere; cresterea incidentei cancerelor proximale

o Distributia geografica diferita arata infl. factorilor de mediu; emigrantii iau incidentele tarile in care au emigrat

FACTORI DE MEDIU DIETARI

o  Incidente crescute CRC: diete cu grasimi – care reprezinta mai mult de 45% din calorii

o  Incidente scazuta CRC: diete cu grasimi care reprezinta mai putin de 15% din calorii

o  Lipidele alimentare determina cresterea sintezei hepatice de colesterol si acizi biliari , cu cresterea concentratiei lor in colon. Bacteriile colonice metabolizeaza acesti compusi la acizi biliari secundari si metaboliti ai colesterololului cu efect proliferativ asupra epiteliului colonic prin activarea ornitin decarboxilazei, proteinkinazeiC si sintezei de prostaglandine

o  Alfa hidroxilaza si betaglucuronidaza ,nitro si azoreductazele bacteriene stimulate de dieta lipidica fac conversia acizilor biliari si a lipidelor din dieta in co-carcinogeni, cat si conversia procarcinogenilor in compusi carcinogenetici activi

o  Sursa si tipul lipidelor sunt importante: lipidele saturate (grasimea din carne vaca, porc, ulei porumb) produc incidente crescute de CRC

o  Lipidele nesaturate (ulei polinesaturat de peste si cel monosaturat de masline) produc indente scazute de CRC

o  Consumul de carne rosie (vaca, porc, oaie) creste incidenta CRC si a adenoamelor colonice, in timp ce carnea alba (pasare, peste) asociaza incidente scazute de CRC si adenoame

o  Compusi genotoxici specifici ca fecapentenii sintetizate de bacteriile colonice si compusi proveniti din arderi, prajeli de carne, peste sunt agenti carcinogenetici potenti

o  Diete hipercalorice, obezitatea, sedentarismul cresc incidenta CRC. Riscul creste cu 2,3% pt. fiecare 100 cal/zi

FACTORI DIETARI PROTECTIVI

o  Fibrele vegetale reprezentate de substante ca: hemiceluloza, pectine, subst. noncarbonate – lignina actioneaza prin (a) cresterea masei materiilor fecale ce determina dilutia carcino-genilor in lumen, (b) cresterea peristaltismului, scaderea timpului de contact cu mucoasa colonului, (c) scaderea concentratiei acizilor biliari secundari. (d) O parte din fibrele alimentare este fermentata de flora fecala, determinand un exces de acizi grasi cu lant scurt (lactic, piruvic, butiric) ce scade ph-ul intraluminal si inhiba activitatea carcinogenetica bacteriana; (e) fibrele scad nivelul enzimelor bacteriene (β-glucuronidazelor) implicate in actiunea carcinogena si co-carcinogena

o  Fibrele vegetale se gasesc in cereale, in vegetale; este necesar 25 g/zi fibre pt. protectie

o  Calciul dietar contribuie la controlul proliferarii epiteliului colonic prin: reducerea efectului mitogenic al acizilor grasi liberi si ai acizilor biliari prin precipitarea acestora sub forma de sapunuri de Ca; inhiba activitatea ornitin-decarboxilazei. Suplimentele dietare de Ca reduc activitatea proliferativa a colonocitelor la cei cu risc crescut pt. CRC. Doza necesara de Ca dietar pt. a avea efect protectiv este de 5 g carbonat de Ca/zi

o  Seleniu – Aportul scazut de Seleniu se coreleaza cu incidente crescute de CRC. Este un constituent al glutation-peroxidazei si a altor sisteme antioxidante considerate agenti anti-neoplazici potenti.

o  Vitaminele A, C, E sunt antineoplazice prin actiunea lor antioxidanta, in dozele: A – 30000 u/zi, C – 1-4 g/zi, E – 400 mg/zi ± 22,5 g tarate-cereale/zi. Produc regresia PAF si a recidivelor adenoamelor colonice

o  Folatii si metionina sunt implicati in procesul de metilare a ADN-ului. O serie de gene implicate in carcinogeneza sunt exprimate inadecvat prin hipometilarea ADN-ului (fenomen precoce in carcinogeneza). Nivelul crescut de acid folic se coreleaza cu riscul scazut de CRC

o Alcoolul creste incidenta CRC prin scaderea adenosilmetioninei necesara procesului de metilare a ADN

o Cruciferele (varza, varza de Bruxelles, brocoli) previn activarea procarcinogenilor, de asemenea monoterpenele din citrice, compusii organofosforici din specia Allium (usturoi, ceapa)

FACTORI CHIMICI

o AINS – sulindacul este un prodrog, al carui metabolit, sulfonatul de sulindac isi exercita efectul apoptotic si antineoplazic. Administrat 10-20 ani zilnic diminua numarul adenoamelor colonice. Aspirina are acelasi efect

o AINS pot fi neselective inhiband COX1 si COX2 sau selective inhiband numai COX2, a carei expresie este crescuta in CRC

GENETICA

o  Clasificarea cancerului rectocolonic in ereditar si ne-ereditar (familial si sporadic) este conventionala. Se considera ca toate cancerele colorectale au o componenta genetica mostenita sau dobandita in diverse grade. Cei cu polipoze familiale (ereditare) sau cu CC nonpolipos ereditar sau cu alte sindrome familiale sunt conceputi cu alterari genetice care ii fac susceptibili la dezvoltarea unei neoplazii colice. Factorii de mediu contribuie apoi cu lovituri (hits) ce conduc la transformari maligne.

o   In cazul cancerului sporadic mediul contribuie cu multiple mutatii somatice la o posibilila suscetibilitate genetica la acesti factori.

o   Rudele de gr. I ale persoanelor cu cancer rectocolonic sporadic au risc de 4 ori mai mare de a face CC.

o  Alterarile genetice ce duc la dezvoltarea CC.:

     1. Mutatiile genei K-ras pot fi gasite in cca. 60% din cancerele sporadice de colon

     2. Pierderile alelice in cromozomul 5q, 18q si 17p sunt comun gasite in CRC. Descrise la inceput in PAF alterarile genei APC din cr. 5q- bratul lung pot fi gasite in 60% din adenoamele sporadice, considerand aceastea ca eveniment precoce in carcinogeneza

     3. Deletia genei DCC (situata pe cr. 18q) este prezenta in 70% din cancerele sporadice. Aceste cancere au un prognostic foarte rau.

     4. Inactivarea genei p53 situata pe cr. 17p. Gena p53 este o gena supresoare ce moduleaza negativ proliferarea maligna, impiedicand celulele cu DNA defect sa progreseze dincolo de faza G1-S in ciclul celular. Este un eveniment tardiv si important in carcinogeneza colonica.

5. Alterari ale genelor hMSH2 si hMLH1, implicate in erorile  de reparare a ADN-lui ce survin in cursul replicarii acestuia, la care se adauga genele hPMS1 si hPMS2, joaca un rol major in cancerul ereditar nonpolipos si pot fi gasite in 15% din cancerele sporadice

o  Exista doua tipuri de cancere LOH+ si RER+. Tipul LOH+: pierderea heterozigozitatii prin inactivarea genelor de supresie tumorala p53, mutatiile APC cu pierderile ei alelice. Localizare pe polipii pre-existenti in colonul stang si rect. Clinc: tulburari de tranzit si hematochezie. Tipul RER+: erori de replicatie: 95% din cancerul ereditar nonpolipos; colon proximal. Clinic: astenie, anemie

FORME GENETICE DE CANCER

1.Polipoza adenomatoasa familiala

o  Transmitere AD

o  -multitudine de polipi adenomatosi,tubulo-vilosi ;plati sau pediculati

o  Cauza – producerea trunchiata de gena APC

o  Dg-molecular sau citometrie de flux pe mucoasa colonica

o  Apare la 15-20 ani

o  Dupa 10 ani de la aparitie se malignizeaza

o  Se face colectomie si rectul se monitorizeaza – se biopsiaza polipii din 6 in 6 luni

o  Ideal-proctocolectomie totala cu ileostoma definitiva

o  SDR Turcot – polipoza adenomatoasa familiala si tumori SNC si SDR Gardner sunt variante ale PAF-ului depinzand de localizarea mutatiei pe gena APC

SDR GARDNER A

SDR GARDNER B

SDR GARDNER C

SDR GARDNER D

CARCINOM AMPULAR SDR GARDNER

SDR PEUTZ-JEGHERS-pigmentare

2.Sdr Gardner – polipoza multipla de colon ‘rect,duoden, ampula Vater si stomac

o  Rata de malignizare este 100%

o  Apare prin deletia genei APC

o  Are leziuni extradigestive-tumori osoase-madibula,genunchi,oase lungi

o  Tumori desmoide, mezenyerice si retroperitoneale

o  Fibroame, lipoame, chiste sebacee

o  Retinita pigmentara

o  Trat. colectomie – si excizarea polipilor din alte sectoare

Polipoze hamartomatoase

1. Sdr Peutz Jeggers – lentiginoza periorificiala muco-cutanata si polipi colonici, stomac si intestin subtire

– se malignizeaza rar unde exista tesut adenomatos

– hamartomatoza congenitala juvenila – polipi in colon si rect, rata mica de malignizare

2.Cronhkite Canada – hamartoame si tumori adenomatoase cu alopecie,distrofie unghiala, malabsorbtie

3.Sdr. Torres-Muir-tumori adenomatoase si tumori ale glandelor sebacee

Cancerul ereditar non-polipos-sdr Lynch

o  Transmitere AD

o  Criterii-Amsterdam

   1.3 rude cu cancer de colon,dintre care una as fie ruda grd1 cu celelalte

    2. cancer rectocolonic la 2 generatii succesive

    3.1 din persoane sa aiba cancer la < 50 ani

Exista 2 variante –  tip 1 pe colonul proximal, apare la varsta mica < 45 ani – slab difentiatate; localizarea poate fi multifocala

     – tip 2 cancere ce se asociaza cu cancer de ovar, san, endomentru, tumori uroteliale

Genele alterate – cele care intervin in reparatia ADN-genele HMSH2, HMLH1. Apartin tipului RER+

SE FACE SCREENING MOLECULAR

POLIPII ADENOMATOSI

o  Orice cancer a fost o data polip

o  Polipul poate preceda carcinomul sau poate aparea in apropierea lui – polip sentinela

o  96% din cancere au fost polipi

o  Ei pot fi pediculati – sau sesili

o  Grupati – polipoza >100 polipi; muliplii<100 ; solitari

o  Forme – polipi tubulari – prolifereaza in jurul unui ax vascular

Intotdeauna consultati un medic sau farmacist inainte de a lua orice fel de pastila