Candesartan Prospect

Prospect Candesartan – Hipertensiune Arteriala Esentiala

Sharing

Prospect: Informatii pentru pacienti

Candesartan Hidroclorotiazidă

1.                     DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Candesartan Hidroclorotiazidă Mylan 8 mg/12.5 mg comprimate [pentru 8mg/12,5 mg]

Candesartan Hidroclorotiazidă Mylan 16 mg/12.5 mg comprimate [pentru 16mg/12,5 mg]

2.                     COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat de Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă 8 mg/12.5 mg conţine 8 mg
candesartan cilexetil şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

Excipient: Fiecare comprimat conţine 110,9 mg lactoză monohidrat [pentru 8mg/12,5 mg]

Fiecare comprimat de Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă 16 mg/12.5 mg conţine 16 mg
candesartan cilexetil şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

Excipient: Fiecare comprimat conţine 102,9 mg lactoză monohidrat [pentru 16mg/12,5 mg]

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Candesartan Prospect
Candesartan Prospect

3.                   FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate.

Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă 8 mg/12.5 mg comprimate sunt de culoare galbenă, pestriţe,
rotunde, biconvexe marcate cu „M” pe una din feţe şi cu „CH1” pe cealaltă faţă. [pentru 8mg/12,5
mg].

Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă 16 mg/12.5 mg comprimate sunt de culoarea piersicii pestriţe,
rotunde, biconvexe marcate cu „M” pe una din feţe şi cu „CH2” pe cealaltă faţă [pentru 16mg/12,5
mg]

4.                 DATE CLINICE

4.1              Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este
controlată corespunzător cu candesartan cilexetil sau cu hidroclorotiazidă administrate în monoterapie.

4.2        Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă 8 mg/12.5 mg comprimate este de un
comprimat o dată pe zi. [pentru 8mg/12,5 mg]

Doza recomandată de Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă 16 mg/12.5 mg comprimate este de un
comprimat o dată pe zi. [pentru 16mg/12,5 mg]

Este recomandată ajustarea dozei în ceea ce priveşte componentele individuale (candesartan cilexetil şi
hidroclorotiazidă). Atunci când este permis din punct de vedere clinic, trecerea directă de la
monoterapie la administrarea Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă poate fi luată în considerare.

Ajustarea dozei de candesartan cilexetil este recomandată când se trece de la monoterapie cu
hidroclorotiazidă. Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă poate fi administrat la pacienţi a căror
tensiune arterială nu este controlată corespunzător cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă în
monoterapie sau cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în doze mici.

Efectul antihipertensiv este de obicei obţinut în 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului.

Mod de administrare

Calea de administrare: administrare orală

Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă trebuie administrat o dată pe zi cu sau fără alimente.
Comprimatele trebuie înghiţite cu o cantitate suficientă de lichide (de exemplu un pahar cu apă).

Utilizarea la vârstnici

Nu este necesară ajustarea iniţială a dozei la pacienţii vârstnici.

Utilizarea la pacienţi cu depleţie volemică intravasculară

Ajustarea dozei de candesartan cilexetil este recomandată la pacienţii cu risc de hipotensiune arterială,
cum sunt cei cu posibilă depleţie a volumului intravascular (o doză iniţială de candesartan cilexetil de
4 mg poate fi luată în considerare).

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă renală

Diureticele de ansă sunt preferate în locul tiazidelor la aceşti pacienţi. La pacienţi cu insuficienţă
renală cu clearance-ul creatininei >30 ml/min/1,73 m2 suprafaţă corporală, este recomandată ajustarea
dozei de candesartan cilexetil înainte de tratamentul cu Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă (doza
iniţială de candesartan cilexetil este de 4 mg la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la
moderată).

Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă
(clearance-ul creatininei <30 ml/min/1,73 m2 suprafaţă corporală).

Utilizarea la pacienţi cu insuficienţă hepatică

Ajustarea dozei de candesartan cilexetil este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară
până la moderată înainte de tratamentul cu Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă (doza iniţială
recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg la aceşti pacienţi).

Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă
şi/sau colestază.

Utilizarea la copii şi adolescenţi (cu vârstă mai mică de 18 ani)

Nu se recomandă utilizarea Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă la copii şi adolescenţi (cu vârstă
mai mică de 18 ani) din cauza lipsei de date în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea.

4.3                             Contraindicaţii

                      Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi sau la derivaţii de
sulfonamide. Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă.

                      Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

                      Insuficienţă renală severă (clearance-ul al creatininei <30 ml/min/1,73m2 suprafaţă corporală).

                      Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază

                      Hipokaliemie sau hipercalcemie refractară la tratament

                      Gută

4.4                Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sarcină

Tratamentul cu inhibitori ai ECA şi antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu trebuie iniţiat în
timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea terapiei cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II este considerată esenţială, pacientelor care îşi planifică o sarcină trebuie să li se
prescrie un tratament alternativ cu antihipetensive care au un profil de siguranţă stabilit pentru
utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu antagonişti ai receptorilor
angiotensinei II trebuie întrerupt imediat şi dacă este necesar, se va începe un tratament alternativ.(vezi
pct. 4.3 şi 4.6).

Fotosensibilitate

Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate în tratamentul cu diuretice tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în
timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă
readministrarea diureticului este considerată necesară, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare
sau la UVA.

Insuficienţă renală / transplant renal

Diureticele de ansă sunt de preferat în locul tiazidelor la această grupă de pacienţi. Când Candesartan
Cilexetil / Hidroclorotiazidă este utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea
periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului, creatininei şi acidului uric.

Nu există experienţă în ceea ce priveşte administrarea de Candesartan Cilexetil / Hidroclorotiazidă la
pacienţii cu transplant renal recent.

Stenoza arterei renale

Alte medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, ca de exemplu inhibitori ai
enzimei de conversie ai angiotensinei (ECA), pot creşte ureea sanguină şi creatinina serică la pacienţii
cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic. Un efect similar
poate fi anticipat în cazul tratamentului cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II.

Depleţia volemică intravasculară

La pacienţii cu depleţie volemică intravasculară şi / sau depleţie de sodiu poate să apară hipotensiune
arterială simptomatică, ca şi în cazul altor substanţe care acţionează asupra sistemului renină-
angiotensină-aldosteron. Prin urmare, utilizarea de Candesartan Cilexetil / Hidroclorotiazidă nu este
recomandată până când această condiţie nu a fost corectată.

Anestezie şi intervenţii chirurgicale

În timpul anesteziei şi intervenţiei chirurgicale poate să apară hipotensiunea arterială la pacienţii trataţi
cu antagonişti ai angiotensinei II, din cauza blocării sistemului renină-angiotensină. Foarte rar,
hipotensiunea arterială poate fi severă, astfel încât să se poată justifica utilizarea de fluide intravenos şi
/ sau vasopresoare.

Insuficienţă hepatică

Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică
progresivă, deoarece în astfel de cazuri chiar şi modificările minore ale echilibrului hidro-electrolitic
pot cauza comă hepatică. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea Candesartan
cilexetil / Hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Stenoză de valvă aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)

Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii care suferă de
stenoză de valvă aortică sau mitrală cu semnificaţie hemodinamică, sau cardiomiopatie hipertrofică
obstructivă.

Hiperaldosteronism primar

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la medicamente antihipertensive care acţionează
prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea Candesartan cilexetil /
Hidroclorotiazidă nu este recomandată la aceşti pacienţi.

Dezechilibru electrolitic

Similar pacienţilor care urmează un tratament cu diuretice, determinarea periodică a electroliţilor
serici trebuie să fie efectuată la intervale corespunzătoare.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidrice sau electrolitice
(hipercalcemie, hipokaliemie, hiponatremie, hipomagneziemie şi alcaloză hipocloremică).

Diureticele tiazidice pot reduce excreţia renală a calciului şi pot determina concentraţii intermitente şi
uşor crescute ale calciului seric.

Hipercalcemia semnificativă poate fi un indicator al hiperparatiroidismului latent. Tratamentul cu
tiazide trebuie întrerupt înainte de efectuarea testelor pentru funcţia glandei paratiroide.

In funcţie de doză, hidroclorotiazida creşte excreţia renală de potasiu, care poate determina
hipokaliemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare să fie mai puţin evident atunci când este
administrat în asociere cu candesartan cilexetil. Riscul de hipokaliemie poate fi crescut la pacienţii cu
ciroză hepatică, la pacienţii care urmează un tratament de diureză forţată, în cazul administrării orale
necorespunzătoare de electroliţi şi folosirea concomitentă de corticosteroizi sau a hormonului
adrenocorticotrop (ACTH).

Pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-
aldosteron, utilizarea concomitentă a Candesartan Cilexetil / Hidroclorotiazidă şi diuretice care
economisesc potasiul, suplimentele de potasiu sau substituenţi de sare sau alte medicamente care pot
creşte valorile serice ale potasiului (de exemplu, heparina sodică) poate determina creşterea
concentraţiei plasmatice a potasiului (hiperkaliemie). Utilizarea unor astfel de asocieri nu este
recomandată (vezi pct. 4.5). Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperkaliemiei includ insuficienţă
renală şi / sau insuficienţă cardiacă şi diabetul zaharat.

Concentraţiile plasmatice ale potasiului şi echilibrul electrolitic trebuie monitorizate în timpul
tratamentului la pacienţii ce prezintă risc de hiperkaliemie.

Deşi nu este documentat tratamentul cu Candesartan Cilexetil / Hidroclorotiazidă cu inhibitori ECA
sau inhibitori ai receptorilor angiotensinei II poate provoca hiperkaliemie, în special în cazul prezenţei
insuficienţei cardiace şi / sau a insuficienţei renale.

S-a demonstrat că tiazidele cresc excreţia renală de magneziu, ce poate determina hipomagnezemie.
Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu diuretice tiazidice poate afecta toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei
de medicamente antidiabetice, inclusiv insulină. În timpul tratamentului cu tiazide diabetul zaharat
latent poate deveni manifest. Creşteri ale concentraţiilor serice de colesterol şi trigliceride au fost
asociate cu terapia cu diuretice tiazidice. Cu toate acestea, pentru doza de 12,5 mg hidroclorotiazidă
conţinută în Candesartan Cilexetil / Hidroclorotiazidă au fost raportate efecte minime sau chiar deloc.
Diureticele tiazidice cresc concentraţia serică de acid uric şi pot precipita guta la pacienţii susceptibili.

General

La pacienţii la care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului
renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau
afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu alte medicamente care
afectează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori,
insuficienţă renală acută. Posibilitatea de efecte similare nu poate fi exclusă cu antagonişti ai
receptorilor angiotensinei II. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a
tensiunii arteriale la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau boală aterosclerotică cerebrovasculară
poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot să apară la pacienţii cu sau fără antecedente de
alergie sau de astm bronşic, dar sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.

Cazuri de agravare sau de activare a lupusului eritematos sistemic au fost raportate la utilizarea de
diuretice tiazidice.

Acest medicament conţine lactoză, ca excipient, şi pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la
galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să
utilizeze acest medicament.

4.5   Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni ale altor medicamente asupra eficacităţii Candesartan Cilexetil / Hidroclorotiazidă

Efectul antihipertensiv al Candesartan Cilexetil / Hidroclorotiazidă poate fi imbunătăţit de alte
antihipertensive.

Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei este probabil potenţat de alte medicamente care au
capacitatea de a cauza pierderi de potasiu şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice care conduc la
creşterea excreţiei de potasiu, laxative, amfotericină, carbenoxolona, penicilina G sodică, derivaţi de
acid salicilic).

Pe baza experienţei privind utilizarea altor medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-
aldosteron, utilizarea concomitentă de Candesartan Cilexetil / hidroclorotiazidă şi diuretice care
economisesc potasiu, suplimente cu potasiu sau substituenţi de sare, sau alte medicamente care pot
creşte valorile potasiului in plasma sanguina (de exemplu, heparină de sodiu) poate determina
creşterea potasiului seric. Hipokaliemia indusă de diuretice şi hipomagneziemia predispun la
potenţialele efecte cardiotoxice ale glicozidelor digitalice şi agenţilor antiaritmici. Monitorizarea
periodică a potasiului seric este recomandată în cazul când Candesartan Cilexetil / Hidroclorotiazidă
este administrat împreună cu astfel de medicamente, precum şi cu următoarele medicamente care ar
putea determina torsada vârfurilor:

   antiaritmice clasa Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)

   antiaritmice clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

   unele antipsihotice (de exemplu tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină,
ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulprida, tiapride, pimozidă, haloperidol, droperidol)

   altele (de exemplu, bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v, halofantrin, ketanserin, mizolastin,
pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v)

Riscul de hipokaliemie poate fi crescut în timpul utilizării concomitente de steroizi sau
hormon adrenocorticotrop (ACTH).

Hipotensiunea arterială posturală poate fi agravată de aportul simultan de alcool etilic, barbiturice sau
anestezice.

Când antagonişti ai receptorilor angiotensinei II sunt administraţi împreună cu medicamente non-
steroidiene anti-inflamatorii (de exemplu, inhibitori selectivi COX-2, acid acetilsalicilic (> 3g/day) şi
ne selectivi AINS), poate să apară atenuarea efectului antihipertensiv.

Similar inhibitorilor ECA, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II şi
AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale, inclusiv o posibilă insuficienţă
renală acută, şi o creştere a potasiului seric, în special la pacienţii cu insuficienţă renală pre-existentă.
Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi
corespunzator şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea
tratamentului concomitent, şi periodic după aceea.

Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este redus de AINS.

Absorbţia hidroclorotiazidei este redusă de colestipol sau colestiramina.

Anticolinergicele (de exemplu atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip
tiazide prin scăderea motilităţii gastro-intestinale şi a ratei de golire a stomacului.

Interacţiuni ale Candesartan Cilexetil /Hidroclorotiazidă cu alte medicamente

Efectul asupra relaxării musculaturii scheletice nedepolarizante (de exemplu, tubocurarină) poate fi

imbunătăţit de hidroclorotiazidă.

Diureticele tiazidice pot creşte concentraţia calciului seric datorită excreţiei reduse. Dacă trebuie să fie
prescrise suplimente de calciu sau de vitamina D, calcemia trebuie monitorizată, iar dozele ajustate în
consecinţă.

Efectul hiperglicemiant al medicamentelor beta-blocante şi al diazoxidului poate fi crescut de tiazide.
Tiazidele pot creşte riscul de reacţii adverse cauzate de amantadină.

Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citotoxice (de exemplu, ciclofosfamidă,
metotrexat) şi pot potenţa efectele mielosupresive ale acestora.

Tratamentul cu un diuretic tiazidic poate afecta toleranţa la glucoză. Ajustarea dozelor de
medicamente antidiabetice, inclusiv insulină, pot fi necesară. Metformina trebuie utilizată cu precauţie
datorită riscului de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de
hidroclorotiazidă.

Hidroclorotiazida poate determina o reducere a răspunsului arterial la aminele presoare (de exemplu,
adrenalină), dar nu suficient pentru a exclude un efect vasopresor.

Hidroclorotiazida poate creşte riscul de insuficienţă renală acută în special la doze mari de substanţă
de contrast iodată.

Creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice de litiu şi toxicitate au fost raportate în timpul
administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA sau hidroclorotiazidă. Un efect similar poate
să apară cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II. Utilizarea de candesartan şi hidroclorotiazidă
concomitent cu litiu nu este recomandată. Dacă asocierea se dovedeşte necesară, monitorizarea atentă
a litemiei este recomandată în timpul utilizării concomitente.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este afectată de alimente.

Nu există nici o interacţiune clinică semnificativă între hidroclorotiazidă şi alimente.

Nu există interacţiuni medicamentoase cu semnificaţie clinică identificate pentru candesartan cilexetil.
Compuşii care au fost investigaţi în studiile clinice farmacocinetice includ hidroclorotiazidă,
warfarină, digoxină, contraceptive orale (şi anume etinilestradiol / levonorgestrel), glibenclamidă şi
nifedipină.

Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul de complicaţii de tip hiperuricemie şi
gută.

Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostin, antidepresive triciclice sau neuroleptice poate
determina intensificarea efectului antihipertensiv şi poate cauza hipotensiune arterială.

4.6   Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Având în vedere efectele componentelor individuale din acest produs combinat asupra sarcinii,
utilizarea de Candesartan cilexetil / Hidroclorotiazidă nu este recomandată în timpul primului
trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea de Candesartan cilexetil / Hidroclorotiazidă este
contraindicată în timpul celui de-al 2-lea şi al 3-lea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA în timpul
primului trimestru de sarcină nu au fost concludente. Totusi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi
exclusă. Deşi nu există date epidemiologice controlate asupra riscului cu inhibitori ai receptorilor de
angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. In afară de
cazul în care continuarea tratamentului cu BRA este considerată esenţială, pacientele care planifică o
sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit
pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când sarcina este diagnosticată, tratamentul cu ARAII trebuie oprit
imediat şi, dacă este cazul trebuie începută o terapie alternativă.

Expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină este
cunoscută că determină fetotoxicitate la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârzierea
osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie).
(A se vedea, de asemenea, pct. 5.3)

Se recomandă verificarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului dacă expunerea la ARAII a avut
loc din al doilea trimestru de sarcină,

Copiii ai căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi pentru hipotensiune arterială (vezi,
de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).

Există experienţă limitată în ceea ce priveşte utilizarea hidroclorotiazidei în timpul sarcinii, mai ales în
timpul primului trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida traversează placenta. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al
hidroclorotiazidei utilizarea ei în timpul trimestrului al doilea şi al treilea poate compromite perfuzarea
feto-placentară si poate cauza efecte fetale şi neonatale ca icter, tulburări ale echilibrului electrolitic şi
trombocitopenie.

Hidroclorotiazida nu ar trebui să fie utilizată pentru edem gestational, hipertensiune gestaţională sau
preeclampsia din cauza riscului de reducere a volumul plasmatic si a hipoperfuziei placentare, fără un
efect benefic asupra evoluţiei bolii.

Hidroclorotiazida nu ar trebui să fie utilizată pentru hipertensiune arterială esenţială la femeile gravide
cu excepţia situaţiilor rare în care niciun alt tratament nu poate fi utilizat.

Lactaţie

Candesartan:

Deoarece nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea Candesartan cilexetil /
Hidroclorotiazidă în timpul alăptării, Candesartan cilexetil / Hidroclorotiazidă nu este recomandată şi
sunt indicate tratamente alternative cu profil de siguranţă, mai ales în cazul în care este vorba de un
nou-născut sau de un prematur.

Hidroclorotiazidă:

Hidroclorotiazida este excretată în laptele uman în cantităţi mici. Tiazidele în doze mari ce provoacă
diureza intensă pot inhiba productia de lapte. Utilizarea de candesartan cilexetil / hidroclorotiazidă în
timpul alăptării nu este recomandată.

4.7   Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

În timpul conducerii de vehicule sau utilizarea de utilaje, trebuie să se ţină cont de faptul că ocazional,
pot să apară stari de ameţeală sau de oboseală în timpul tratamentului pentru hipertensiune arterială.

4.8   Reacţii adverse

În studiile clinice controlate cu candesartan cilexetil / hidroclorotiazidă reactiile adverse au fost uşoare
şi tranzitorii.

Întreruperea tratamentelor datorită reacţiilor adverse au fost similare cu cele ale candesartan cilexetil /
hidroclorotiazidă (3,3%) şi placebo (2,7%).

Într-o analiză cumulată a datelor din studiile clinice, următoarele reacţii adverse cu candesartan
cilexetil / hidroclorotiazidă au fost raportate bazate pe o incidenţă a reactiilor adverse cu candesartan
cilexetil / hidroclorotiazidă cu cel puţin 1% mai mari decât incidenţa observată la placebo:

Frecvenţele folosite în tabele în toată această secţiune sunt:

foarte frecvente (> 1 / 10),

frecvente (> 1 / 100 şi <1 / 10),

mai puţin frecvente (> 1 / 1, 000 şi <1 / 100),

rare (> 1 / 10000 şi <1 / 1000) şi

foarte rare (<1 / 10, 000):

Clasificare pe aparate,
sisteme si organe

Frecvenţă

Efect Advers

Tulburări ale sistemului
nervos

Frecvente

Ameţeli/ vertij

Următoarele reacţii adverse au fost raportate cu candesartan cilexetil în experienţa de după punerea pe
piaţă:

Clasificare pe aparate,
sisteme si organe

Frecvenţă

Efect Advers

Tulburări hematologice şi
limfatice

Foarte rare

leucopenie, neutropenie şi
agranulocitoza

Tulburări metabolice şi de
nutriţie

Foarte rare

Hiperkaliemie,

hiponatremie

Tulburări ale sistemului
nervos

Foarte rare

Ameţeli, cefalee

Respiratorii, toracice şi
mediastinale

Foarte rare

Tuse

Tulburări gastro-
intestinale

Foarte rare

Greaţă

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare

Creşterea enzimelor
hepatice, funcţie hepatică
anormală sau hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat

Foarte rare

Angioedem, erupţii
cutanate tranzitorii,
urticarie, prurit

Tulburări musculo-
scheletice, ale ţesutului
conjunctiv şi osos

Foarte rare

Mialgii, dorsalgii, artralgii

Tulburări renale şi ale
căilor urinare

Foarte rare

insuficienţă renală, inclusiv
insuficienţă renală la
pacienţii susceptibili
(vezi pct. 4.4)


 

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în monoterapie cu hidroclorotiazidă, de obicei, cu doze
de 25 mg sau mai mari:

Clasificare pe aparate,
sisteme si organe

Frecvenţă

Efect Advers

Sânge şi sistemul limfatic

Rare

Leucopenie, neutropenie /
agranulocitoză,
trombocitopenie, anemie
aplastică,

depresia măduvei osoase,
anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului
imunitar

Rare

Reacţii anafilactice

Metabolice şi de nutriţie

Frecvente

Hiperglicemie,
hiperuricemie, dezechilibru
electrolitic (inclusiv
hiponatremie şi
hipokaliemie)

Tulburări psihice

Rare

Tulburări de somn,
depresie, agitaţie

Tulburări ale sistemului
nervos

Frecvente

Rare

Vertij, dureri de cap uşoare
Parestezii

Tulburări oculare

Rare

Vedere înceţoşată
tranzitorie

Tulburări cardiace

Rare

Aritmii cardiace

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente
Rare

Hipotensiune arterială
posturală

Angeită necrozantă
(vasculită, vasculită
cutanată)

Respiratorii, toracice şi
mediastinale

Rare

Detresă respiratorie
(inclusiv pneumonie şi
edem pulmonar)

Tulburări gastro-
intestinale

Mai puţin frecvente
Rare

Anorexie, pierderea poftei
de mâncare, iritaţie
gastrică, diaree, constipaţie
Pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Rare

Icter (icter colestatic
intrahepatic)

Afecţiuni cutanate şi ale
ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente
Rare

Erupţii cutanate tranzitorii,
urticarie, reacţii de
fotosensibilitate
Necroliză epidermică
toxică, reactii cutanate
lupus eritematos, cum ar fi,
reactivarea lupusului
eritematos cutanat

Tulburări musculo-
scheletice, ale ţesutului
conjunctiv şi osos

Rare

Spasme musculare

Tulburări renale şi ale
căilor urinare

Frecvente

Rare

Glicozurie

Disfuncţie renală şi nefrită
interstiţială


 

Tulburări generale şi la
nivelul locului de
administrare

Frecvente

Rare

Slăbiciune

Febră

Investigaţii

Frecvente

Creşteri ale colesterolului

 

 

şi ale trigliceridelor

 

Rare

Creşteri ale ureei şi

 

 

creatininei serice

Rezultate de laborator

Creşteri ale acidului uric, ale glucozei în sânge şi ALAT serice (SGPT) au fost raportate ca reactii
adverse, mai frecvent intalnite la candesartan cilexetil / hidroclorotiazidă (frecvenţe primare 1,1%,
1,0% şi respectiv 0,9%,) decât cu placebo (0,4%, 0,2% şi respectiv 0%,).

Scăderi minore ale hemoglobinei şi creşteri ale ASAT serice (SGOT) au fost observate la pacienţii
cărora li s-a administrat candesartan cilexetil / hidroclorotiazidă. Au fost observate creşteri ale
creatininei, ureei sau a potasiului seric şi scăderea valorilor plasmatice de sodiu.

4.9   Supradozaj

Simptome

Bazat pe considerente farmacologice, principala manifestare a unei supradoze de candesartan cilexetil
este probabil să fie hipotensiune arterială simptomatică şi ameţeala. În rapoartele cazurilor individuale
de supradozaj (de până la 672 mg candesartan cilexetil) recuperarea pacientului a fost lipsită de
evenimente.

Principala manifestare a unei supradoze de hidroclorotiazidă este pierdere acută de lichid si de
electroliţi. Simptome cum sunt ameţeală, hipotensiune arterială, sete, tahicardie, aritmii ventriculare,
sedare / afectarea cunoştintei şi crampe musculare pot fi, de asemenea, observate.

Tratamentul

Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Candesartan Cilexetil /
hidroclorotiazidă. Următoarele măsuri sunt sugerate în caz de supradozaj.

Atunci când sunt indicate, ar trebui să fie luate în considerare inducerea vărsăturilor sau lavajul
gastric. In cazul în care apar simptome de hipotensiune arterială ar trebui să fie instituit tratament
simptomatic şi semnele vitale sa fie monitorizate. Pacientul ar trebui să fie aşezat în decubit dorsal cu
picioarele ridicate. Dacă acest lucru nu este suficient, volumul plasmatic ar trebui să fie crescut prin
perfuzare de soluţie salină izotonă. Electroliţii serici şi echilibrul acidobazic ar trebui să fie verificaţi şi
corectaţi, dacă este necesar. Medicamente simpatomimetice pot fi administrate în cazul în care
măsurile menţionate mai sus nu sunt suficiente.

Candesartan nu poate fi eliminat prin hemodializă. Nu se ştie în ce măsură este eliminată
hidroclorotiazida prin hemodializă.

5.   PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1   Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II şi diuretice, codul ATC: C09DA06.

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi
joacă un rol în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor tulburări
cardiovasculare. De asemenea, aceasta are un rol în patogeneza hipertrofiei şi leziunilor organelor
ţintă. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum ar fi vasoconstricţia, stimularea secreţiei

de aldosteron, reglarea homeostaziei apei şi sodiului şi stimularea creşterii celulare sunt mediate prin
intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).

Candesartan cilexetil este un promedicament care este convertit rapid în substanţa activă, candesartan,
prin hidroliza formei esterice în timpul absorbţiei din tractul gastro-intestinal. Candesartanul este un
antagonist al receptorilor angiotensinei II, care prezintă selectivitate pentru receptorii AT1, de care se
leagă puternic şi de pe care disociază lent. Acesta nu prezintă activitate de agonist.

Candesartanul nu influenţează ECA sau alte sisteme enzimatice asociate de obicei cu utilizarea de
inhibitori ECA. Cum nu există nici un efect asupra degradării kininelor, sau asupra metabolizării altor
substanţe, cum ar fi substanţa P, este puţin probabil ca antagoniştii receptorilor angiotensinei II să fie
asociaţi cu tusea. In studiile clinice controlate în care s-a comparat administrarea candesartanului
cilexetil cu cea a inhibitorilor ECA, incidenţa tusei a fost mai scăzută la pacienţii cărora li s-a
administrat candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori
hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante în reglarea activităţii cardiovasculare.
Antagonizarea la nivelul receptorilor AT1 are ca rezultat creşteri dependente de doză ale valorilor
concentraţiilor plasmatice ale reninei, angiotensinei I şi angiotensine II şi o scădere a concentraţiei
plasmatice a aldosteronului.

Efectele determinate de candesartan cilexetil 8-16 mg (valoarea medie a dozei 12 mg), administrat o
dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare au fost evaluate într-un studiu clinic
randomizat, care a inclus 4.937 pacienţi vârstnici (cu vârste cuprinse între 70-89 ani, dintre care 21%
aveau vârste de 80 ani sau peste) cu hipertensiune arterială uşoară sau moderată, urmăriţi pe o
perioadă medie de 3.7 ani (Studiu de Cunoaştere şi Prognoză la Vârstnici). Pacienţii au primit
candesartan sau placebo la care s-a asociat tratament antihipertensiv în funcţie de necesităţi. Tensiunea
arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mm Hg în cadrul grupului tratat cu candesartan şi de la
167/90 la 149/82 mm Hg în cadrul grupului de control. Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic
în ceea ce priveşte obiectivul principal, evenimentele cardiovasculare majore (mortalitate
cardiovasculară, accident vascular neletal şi infarctul miocardic neletal). Au existat 26,7 evenimente la
1000 pacienţi pe an în cadrul grupului tratat cu candesartan faţă de 30 de evenimente la 1000 pacienţi
pe an în cadrul grupului de control (risc relativ 0,89, 95% CI 0,75până la 1,06, ph=0,19).
Hidroclorotiazida inhibă absorbţia activă a sodiului, în principal la nivelul tubului distal al rinichiului
şi creşte excreţia sodiului, clorului şi a apei. Excreţia renală a potasiului şi a magneziului creşte
dependent de doză, în timp ce calciul este reabsorbit într-o măsură mai mare.

Hidroclorotiazida scade volumul plsmatic şi fluidul extracelular şi reduce debitul cardiac şi presiunea
sanguină. In timpul tratamentului de lungă durată, rezistenţa periferică scăzută contribuie la reducerea
presiunii sanguine.

Studiile clinice au arătat că tratamentul de lungă durată cu hidroclorotiazidă reduce riscul morbidităţii
şi mortalităţii cardiovasculare.

Candesartanul şi hidroclorotiazida au efect aditiv antihipertensiv.

La pacienţii cu hipertensiune arterială, Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă determină o reducere
eficace şi de lungă durată a presiunii vasculare fără creştere reflexă a frecvenţei cardiace. Nu există
semne ale apariţiei hipotensiunii arteriale grave sau exagerate după administrarea primei doze sau a
efectului de rebound după încetarea tratamentului. După administrarea unei doze unice de Candesartan
Cilexetil/Hidroclorotiazidă, debutul efectului antihipertensiv apare, în general, în decurs de 2 ore. În
cazul tratamentului continuu, cea mai mare parte a efectului de reducere a tensiunii arteriale este
obţinut în decurs de patru săptămâni şi se menţine în cazul tratamentului de lungă durată.

Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă administrat o dată pe zi asigură o reducere eficace şi constantă
a tensiunii arteriale pe o perioadă de 24 ore, cu o diferenţă mică între efectul maxim şi cel dinaintea
administrării în timpul intervalului de administrare. În cadrul a două studii randomizate, dublu-orb,
incidenţa reacţiilor adverse, în special tusea, a fost mai scăzută în timpul tratamentului cu Candesartan
Cilexetil/Hidroclorotiazidă decât în timpul tratamentului asociat cu inhibitori ai ECA şi
hidroclorotiazidă.

Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă are efect similar indiferent de vârstă sau sex.

In prezent nu există date despre utilizarea candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu boală
renală/nefropatie, funcţie ventriculară stângă redusă/insuficienţă cardiacă congestivă şi post infarct
miocardic.

5.2   Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie şi distribuţie
Candesartan cilexetil

După administrare orală, candesartan cilexetil este convertit în substanţa activă, candesartan.
Biodisponibilitatea absolută a candesartanului este de aproximativ 40% după administrarea unei soluţii
orale de candesartan cilexetil. Biodisponibilitatea relativă a formei farmaceutice de comprimat de
candesartan cilexetil, comparată cu cea a aceleaşi soluţii orale este de aproximativ 34%, cu variaţii
foarte mici. Valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) este atinsă la 3-4 ore după
administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice ale candesartanului cresc liniar odată cu
creşterea dozelor administrate, cuprinse în intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în
funcţie de sex ale parametrilor farmacocinetici ai candesartanului. Valoarea ariei de sub curba
concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a candesartanului nu este semnificativ afectată de
alimente.

Candesartanul se leagă în proporţie foarte mare de proteinele plasmatice (peste 99%). Volumul aparent
de distribuţie al candesatanului este de 0,11/kg.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este rapid absorbită din tractul gastro-intestinal cu o biodisponibilitate absolută de
aproximativ 70%. Administrarea concomitentă cu alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%.
Biodisponibilitatea poate să scadă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edem pronunţat.

Legarea hidroclorotiazidei de proteinele plasmatice este de aproximativ 60%. Volumul aparent de
distribuţie este de aproximativ 0,8 l/kg.

Metabolizare şi eliminare

Candesartan cilexetil

Candesartanul este eliminat în principal sub formă nemodificată în urină şi în bilă şi doar într-o măsură
mică este eliminat prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Rezultatele disponibile ale studiilor de
interacţiune nu evidenţiază nici un efect asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor din studiile in
vitro, nu se aşteaptă să apară interacţiuni in vivo cu medicamente a căror metabolizare depinde de
enzimele citocromului P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau
CYP3A4. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t 1/2) al candesartanului este de
aproximativ 9 ore. Nu există acumulare în urma administrării de doză multiplă. Timpul de înjumătăţire
plasmatică al candesartanului rămâne neschimbat (aproximativ 9 ore) după adminstrarea
candesartanului cilexetil în combinaţie cu hidroclorotiazida. S- a observat o creştere a ariei de sub
curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (15-18%) şi a Cmax (23-24%) la adminstrarea
concomitentă a candesartanului cu hidroclorotiazidă. Aceasta este fără importanţă clinică.

Mai mult
este recomandată ajustarea componentelor individuale înainte de trecerea la Candesartan
Cilexetil/Hidroclorotiazidă (vezi pct 4.2). Nu apare nici o acumulare suplimentară a candesartanului
după administrare de doze repetate ale combinaţiei comparativ cu monoterapia.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance
renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală a candesartanului se realizează atât prin
filtrare glomerulară cât şi prin secreţie tubulară activă. După administrarea orală de candesartan
cilexetil cu C14 marcat radioactiv, aproximativ 26% din doză este excretată în urină sub formă de
candesartan şi 7% ca metabolit inactiv, în timp ce aproximativ 56% din doză este regăsită în fecale sub
formă de candesartan şi 10% sub formă de metabolit inactive.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida nu este metabolizată ci este excretată aproape în întregime ca medicament
nemodificat prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin
eliminare t 1/2 al hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% din doza administrată
oral este eliminată în urină în decurs de 48 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al
hidroclorotiazidei rămâne neschimbat (aproximativ 8h) după administrarea hidroclorotiazidei în
combinaţie cu candesartan cilexetil.

Nu apare nici o acumulare suplimentară a hidroclorotiazidei după administrare de doze repetate ale
combinaţiei comparativ cu monoterapia.

Parametrii farmacocinetici la grupuri speciale de pacienţi

Candesartan cilexetil

La vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) valorile Cmax şi ASC ale candesartanului sunt crescute cu
aproximativ 50% şi respectiv 80% comparativ cu cele observate la subiecţii tineri. Cu toate acestea
răspunsul tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse sunt similare după administrarea
aceleiaşi doze de Candesartan Cilexetil/Hidroclorotiazidă la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi pct. 4.2
Doze şi mod de administrare).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, Cmax şi ASC ale candesartanului sunt
crescute în timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi respectiv 70%, dar timpul de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare t i/2 nu a fost modificat comparativ cu pacienţii cu funcţie renală
normală. Schimbările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ
50% şi respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t 1/2 al candesartanului a fost
aproape dublat la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Proprietăţile farmacocinetice la pacienţii sub
dializă au fost similare cu cele ale pacienţilor cu insuficienţă renală severă.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere de 23% a ASC
pentru candesartan.

Hidroclorotiazidă

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare t 1/2 al hidroclorotiazidei este prelungit la pacienţii cu
insuficienţă renală.

5.3   Date preclinice de siguranţă

Nu au existat evenimente toxice noi la utilizarea combinaţiei comparativ cu cele observate pentru
fiecare componentă. In studiile preclinice de siguranţă candesartanul singur a avut efecte asupra
parametrilor renali şi eritrocitari în cazul administrării dozelor mari la şoareci, şobolani, câini sau
maimuţe. Candesartanul a determinat o scădere a valorilor parametrilor eritrocitari (număr de
eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Efectele renale (cum ar fi regenerarea, dilatarea şi bazofilia
tubulară, creşterea concentraţiei plasmatice a ureei şi creatininei) au fost induse de candesartan, pot fi
secundare efectului hipotensor care determină modificări ale perfuziei renale. Adaosul de
hidroclorotiazidă potenţează nefrotoxicitatea candesartanului. Mai mult decât atât, candesartanul a
determinat hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare. Aceste modificări au fost considerate ca
fiind determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului şi să fie cu o relevanţă clinică minoră.

Fetotoxicitatea a fost observată către sfârşitul perioadei de gestaţie. Adăugarea de hidroclorotiazidă nu
a afectat semnificativ rezultatul dezvoltării fetale la studiile la şobolani, şoareci şi iepuri (vezi pct. 4.6
Sarcina şi alăptarea).

Candesartanul şi hidroclorotiazida au manifestat activitate genotoxică la concentraţii/doze foarte mari.
Datele obţinute în testele de genotoxicitate in vitro şi in vivo evidenţiază lipsa vreunui efect genotoxic
sau clastogen al candesartanului în cazul utilizării acestuia în condiţii clinice.

Nu au existat dovezi ale vreunui efect carcinogen.

6.   PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1   Lista excipienţilor

Candesartan Cilexetil/ Hidroclorotiazidă 8mg/12,5mg comprimate conţine:

Lactoză monohidrat
Carmeloză calcică
Glicerol monostearat
Hidroxipropilceluloză
Oxid galben de fer (E172)

Amidon de porumb
Stearat de magneziu

CandesartanCilexetil/ Hidroclorotiazidă 16 mg/12,5mg comprimate conţine:

Lactoză monohidrat
Carmeloză calcică
Glicerol monostearat
Hidroxipropilceluloză
Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Amidon de porumb
Stearat de magneziu

6.2   Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3   Perioada de valabilitate

2 ani

Termenul de valabilitate al medicamentului ambalat în flacoane din PEÎD după deschidere este de 90
de zile.

6.4   Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25 ° C.

A se păstra în ambalajul original pentru a se proteja de lumină şi umezeală.

Nu aruncaţi desicantul conţinut în flacon.

6.5   Natura şi conţinutul ambalajului

CandesartanCilexetil/ Hidroclorotiazidă 8 mg/12,5mg & 16 mg/12,5mg comprimate: blister din OPA-
aluminiu-PVC/ aluminiu ce conţine 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimate.

Flacoane din PEÎD de culoare albă, opace prevăzute cu capac cu filet cu absorbant de bumbac şi
desicant, cu următoarele mărimi de ambalaje: 30 şi 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6   Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.   DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Generics [UK] Ltd

Station Close, Potters Bar, Hertfordshire EN6 1TL
Marea Britanie

8.   NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

3703/2011/01-15

3704/2011/01-15

9.   DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Septembrie 2011

10.   DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Septembrie 2011

Tratamente Naturiste

1 2 3 4

Diete pentru Adulti si Copii

1 2 3 4
Lupta-cu-Cancerul Celulita
>

Sa radem un pic !

[/expand]

Vreau sa stiu si eu Daca ti-a folosit ? Voteaza cum ti-a folosit !
Abia ca mi-a folositMi-a folosit putinMi-a folosit indeajunsMi-a folositMi-a folosit foarte mult ( Apreciaza, sa stie si altii.)

Se încarcă...

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Acest sit folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.